Елідел

Данная інформація призначена для фахівців у галузі охорони здоров'я та фармацевтики. Пацієнти не повинні використовувати цю інформацію в якості медичних рад чи рекомендацій. N

Елідел - сучасна альтернатива зовнішнім кортикостероїдами в терапіі атопічного дерматиту

Професор Б.А. Шамов
КГМУ, Казань


Russky Meditsinsky JournalАктуальність ефективного лікування алергічних захворювань шкіри обумовлена їх повсеместной поширеністю, яка за останні десятиліття постійно растет у всіх країнах. Атопічний дерматит (АТД) займає серед них перше место.

Атопічний дерматит - це проблема медичної та державної значущості на сьогоднішній день. Стан здоров'я дітей Російської Федерації, за даними статістікі медичних установ, продовжує погіршуватися. Медико-соціальну значімость проблеми АТД визначає неоднорідність епідеміологічних ісследованій, відсутність переконливих досліджень про патогенез захворювання та уніфіцірованних методик лікування, болісний стан дитини через сверблячки, косметіческіх дефектів і його неадекватна адаптація в суспільстві.

АТД - це хронічне рецидивуюче мультифакторіальних захворювань шкіри. NАтД зазвичай починається на першому році життя, в осіб з генетичною предрасположенностью до атопії, характеризується важким безперервно рецидивуючим теченіем з віковими особливостями клінічної картини і швидким переходом в хроніческую форму, нерідко приводить до інвалідності дітей.

Суть АТД полягає в гіперактивним шкірному імунній відповіді на антигени окружающей середовища . При гістологічному дослідженні при набряку і свербінні, як в хронічної, так і в гострій фазі АТД виявляється патологічна інфільтрація епідерміса активованими Т-лімфоцитами і макрофагами. IgE антитіла зв'язуються с рецепторами на дендритних клітинах, які можуть виявлятися в дермальний і епідермальном шарах шкіри хворих АТД. Клітини Лангерганса (КЛ) є одним з трех типів клітин, експресуються рецептори до IgE, і у хворих АТД їх число в пораженних ділянках шкіри збільшена.

Шкіра має своєї власної імунною системою, яка включає в себе кератіноціти, клітини Лангерганса, тучні клітини, що мігрували в шкіру лімфоцити і ендотеліальні клітини. Взаємодія цих клітин забезпечує дуже важливу і унікальную здатність шкіри реагувати на антигенні стимули, як на поверхності, так і в товщі шкіри, в основі яких лежить алерген-специфічний IgE - відповідь, що приводить до тканенеспеціфіческому запалення, що характеризується локальной інфільтрацією Т- клітинами пам'яті, еозинофілами, а також моноцітамі /макрофагами. Домінуюча точка зору на патогенез АТД полягає в том, що в основі цього захворювання лежить підвищена активація Т-клітин. NІніціація імунної відповіді протікає на тлі зміненої диференціювання Т-хелперів. Альтернативною точкою зору є гіперстимуляція антігенпрезентірующіх клітин, а саме атопічних КЛ, які мають високоаффінние рецептори Fc ERI і можуть презентіровать білки антигенів, які взаімодействуют з IgE. Також встановлено, що у хворих є підвищена чувствітельность до IgE і викиду гістаміну, що може бути обумовлено нарушеніем функції Т-клітин і відповіді на алерген внаслідок неадекватного модулірующего дії цАМФ в клітинах, відповідальних за імунну й воспалітельную функції.

Основний симптом захворювання - свербіж , при якому погіршуються всі аспекти якості життя як самих хворих, так і доглядають за ними осіб. У дітей діскомфорт, що викликається сверблячкою, часто призводить до порушення сну, що, у свою очередь, може провокувати розвиток низки інших фізичних, соціальних і псіхологіческіх проблем. Втома, що спричинена нестачею сну, часто викликає раздражітельность і брак концентрації уваги. Це, у свою чергу, пріводіт до зниження рівня успішності в школі і нездатності приймати участіе в іграх. Стрес для сім'ї, пов'язаний з доглядом за дитиною із середнім або тяжелим плином АТД, значно перевищує стрес, викликаний доглядом за дитиною с інсулінозалежний цукровий діабет.

АТД слід відносити не до значних захворювань шкіри, а до потенційно серьезним розладів, що призводить до значних персональним, соціальних і фінансовим наслідків як для сім'ї та хворого, так і для суспільства в цілому. N

Епідеміологічні дослідження встановили, що рівень захворюваності АТД в разлічних країнах коливається від 1% до 30%. Проведений в Казані епідеміологіческій моніторинг АТД у 12 тисяч дітей встановив, що в 1994 р. частота АТД склала 100 на 1000 дітей, у 1999 р. - 125 на 1000 дітей. Це свідетельствует, що використовувані фахівцями лікувальні технології малоеффектівни.

Таким чином, поширеність АТД, можливо, буде продовжувати зростати. Це возложіт додатковий тягар на хворих, які доглядають за ними осіб і на систему здравоохраненія. Захворювання значно погіршує якість життя хворих АТД, їх семей (які доглядають за ними осіб), порушує особисті, соціальні і фінансові аспекти життя хворих. У відсутність кошти, що виліковує хворобу, усовершенствованіе методів ведення АТД дозволить зменшити страждання хворих.

Лікування та реабілітація хворих АТД представляють собою значну і складну задачу. Призначення повинні бути строго індивідуальними, враховувати клінічні форми, стадії і період хвороби, супутні патологічні стани і осложненія.

Сучасна терапія , як і реабілітація хворих АТД, є патогенетіческой , залежить від етапу лікування (амбулаторно-поліклінічне, стаціонарное, відновлювально-реабілітаційне, санаторно-курортне). Основні раздели її складаються з протизапальної (базисної), симптоматичної терапіі, лікування супутніх захворювань, санації хронічних вогнищ інфекції. NОна також включає проведення спільних заходів (елімінація, усунення тріггерних факторів, гіпоалергенна дієта), медикаментозну терапію (загальну і наружную) і немедикаментозні методи лікування (масаж, акупунктура, фітотерапія, псіхотерапія, фізіотерапія).

Противорецидивное лікування включає в себе значний комплекс меропріятій: елімінацію причинно-значущих алергенів, дієтичне харчування, препарати превентивного лікування в залежності від форми АТД (ферменти, гепатопротектори, біопрепарати, седативні, вегетотропние кошти, іммунотерапія), гістоглобулін, специфічну гіпосенсібілізацію, місцеву терапію, фізіотерапію, санацію супутньої патології та вогнищ хронічної інфекціі. Клінічно доведено ефективність розроблених нами комплексів ранньої реабілітаціі з використанням кисломолочного продукту Катик, вісцерального массажа і акупунктури при лікуванні дітей з АТД. Їх застосування дозволило скоротити колічество і тривалість рецидивів, зменшити інтенсивність загострень, знизити уровень показників імунітету, ендотоксінеміі і напруженість антібактеріального імунітету, що сприяло профілактиці інвалідності больних.

Важливе місце в лікуванні АТД займає зовнішня терапія , що вимагає індівідуального підходу і щоденного спостереження за станом шкірних покривів. NПодходи до зовнішньої терапії в дерматовенерології можна розділити на 3 етапи.

Перший етап - це класичні підходи до зовнішньої терапії воспаленія шкіри . Вони панували у XIX столітті і першій половині XX века. Їх принципи загальновідомі (чим гостріше процес на шкірі, тим м'якше повинна бить терапія, «мокре лікуємо мокрим», «роздратованого не зробиш»). Лікування начіналось з застосування речовин низькій концентрації, що діють поверхнево (примочки, збовтуємо суміші), потім тривало формами, що діють глибше (пасти, олія, мазі тощо), з поступовим збільшенням їх концентрації. Ці подходи підтвердили свою ефективність, широкий спектр нестероїдних засобів успешно застосовується і в даний час. Це антисептичні засоби (барвники, окислювачі, галогенсодержащіе з'єднання); протимікробні засоби (мазі з антибіотиками, сульфатіазолу срібла, нітрофурану); протівовспалітельние і протисвербіжну (АСД, цинку оксид, дьоготь, іхтіол, нафталанская нафту, нестероідние протизапальних кошти , свинцю ацетат і алюмінію ацетат, діметіідін-гель); препарати, загоює ранові поверхні, що поліпшують трофіку і регенерацію тканин (ретинолу пальмітат, метилурацил, Декспантенол, гемодерівати телячої крові, цинку гіалуронат); пом'якшуючі та зволожуючі шкіру средства (жиророзчинні вітаміни).

Другий етап почався в 50-60 рр.. XX століття, коли в лікуванні АТД стали пріменяться зовнішні кортикостероїди (КС). Досвід їх застосування в теченіе останніх 50 років показав, що резорбція КС середньої і високої активності может приводити до розвитку системних побічних ефектів; тривале застосування наружних КК сприяє розвитку місцевих побічних ефектів. Проте КС стали общепрінятой сучасної терапією АТД.

З побічних ефектів застосування фторованих топічних КС-препаратів на современном етапі відомі такі місцеві ефекти: атрофія епідермісу і дерми, акнеформная висип, фолікуліт, вугри, періокулярний або періоральний дерматіт, уповільнене загоєння ран, пурпура, телеангіектазії та еритема, стриї, гіпопігментація, гіпертрихоз, посилення дерматофітной інфекції, приєднання (або посилення вже існуючої) вторинної інфекції, контактний дерматит. З сістемних ефектів встановлені катаракта, глаукома при застосуванні на шкіру навколо глаз, пригнічення функції кори надниркових залоз, затримка росту (у грудних і маленькіх дітей), артеріальна гіпертензія, синдром Кушинга.

Внаслідок цього багато місцевих КС мають обмеження в застосуванні, особливо у детей і при лікуванні чутливих ділянок шкіри, таких як особа і шия. 75% больних та їх батьків відчувають побоювання щодо потенційних побічних еффектов КС, а 24% - не беруть КС, навіть якщо їх виписує лікар.

В даний час настав третій , новітній період наружной терапії , коли виникла потреба в безпечної і еффектівной альтернативної терапії для довгострокового контролю АТД .

В результаті численних досліджень був розроблений пімекролімус (ПМ) - новий нестероїдний інгібітор запальних цитокінів, що належить до классу аскоміцінових макролактаматов. Це речовина, що має виборчим действіем щодо запального процесу в шкірі та не надає впливу на місцевий і системний імунну відповідь. ПМ має унікальну молекулярної структурой, яка надає молекулі ліпофільні властивості і обумовлює високое спорідненість ПМ до шкіри і шкірну селективність його протизапального действія. Це вигідно відрізняє ПМ від КС, які не мають шкірно-селективним механізмом дії. В Т-лімфоцитах ПМ запобігає утворенню і вивільнення такіх запальних цитокінів, як IL-2, EL-4, IL-8, IL-10, TNF-g, і проліферацію Т-лімфоцитів у відповідь на стимуляцію Т-клітинних рецепторів. ПМ селектівно пригнічує продукцію запальних цитокінів, які викликають покрасненіе і свербіж, типові для АТД.

На основі отриманих даних доклінічних був створений крем Елідел , содержащій 1% пімекролімуса.

багатоцентрових рандомізованих досліджень встановили, що Елідел (ЕЛ) ефективно контролює гострі симптоми (свербіж, почервоніння і отек) у хворих АТД , усуває свербіж протягом першого тижня, покрасненіе і набряк повністю зникли або стали менш вираженими у 70% паціентов, які лікувалися кремом ЕЛ, протягом перших 3 тижнів. Клінічно доведено, что при початку лікування в момент появи перших симптомів АТД ЕЛ є едінственним що не містить КС кремом, ефективно запобігає розвиток обостренія і поліпшуючим довгостроковий контроль захворювання: у 57 % младенцев і 51% дітей не спостерігалося загострень протягом 12 місяців ісследованія. При періодичному тривалому застосуванні режим терапії на основі крема ЕЛ забезпечує хворим чудовий і безперервний контроль захворювання: у теченіе 6 місяців дослідження у 70% немовлят і 57% дітей не було необхідності пріменять місцеві КС. У дорослих пацієнтів ЕЛ ефективно полегшує свербіж до 3 дня леченія. ЕЛ забезпечує надійний та безперервний контроль захворювання по сравненію з традиційною терапією: час першого загострення склало 144 дня в группе брали ЕЛ у порівнянні з 26 днями у контрольній групі. Застосування ЕЛ дозволяє достовірно знизити відсоток днів, коли пацієнти змушені застосовувати местние КС. Найбільша ефективність відзначалася при нанесенні крему 1% ЕЛ 2 рази в день.

У трьох рандомізованих подвійних сліпих контрольованих багатоцентрових ісследованіях було показано, що ЕЛ є ефективним засобом лікування АТД легкого і середньоважкого перебігу у немовлят і дітей у віці від 3 місяців до 17 років. Значне зменшення вираженості сверблячки спостерігалося вже протягом первой тижня терапії в групі крему ЕЛ, на відміну від плацебо. Цей ефект сохранялся протягом 6 тижнів подвійного сліпого періоду як у немовлят, так і у дітей.

Таким чином, крем ЕЛ контролює симптоми гострого захворювання (свербіж, покрасненіе, набряк) у хворих з АТД, зменшує вираженість свербежу вже на першій неделе терапії. До 70% пацієнтів протягом перших 3 тижнів терапії кремом ЕЛ полностью або майже повністю позбавилися від почервоніння і набряку.

На кафедрі дерматовенерології КДМУ 1% крем ЕЛ застосовувався у зовнішній монотерапіі АТД у 22 дітей хворих АТД у віці від 7 місяців до 15 років. Їх них 10 хлопчиків і 12 дівчаток. Захворювання тривало від 6 місяців до 15 років. NДомініровала дисемінована локалізація шкірних поразок, ерітематозно-Сквамозна форма з ліхеніфікаціей, середньотяжкому перебігу з високою і помірним ступенем активності. Полівалентна алергія була встановлена у всіх больних.

Препарат наносився на шкіру 2 рази на день, поки були симптоми захворювання. NКрем ЕЛ нежирний, не має запаху, не забарвлює шкіру, легко наноситься, швидко впітивается. Завдяки низькій системної резорбції не існує обмежень по суточной дозі, площі оброблюваної поверхні або тривалості терапії.

У процесі лікування АТД на третій день всі пацієнти відзначали зменшення гіпереміі й сверблячки, а до кінця першого тижня терапії - значне зменшення вираженності свербіння. У 20 пацієнтів протягом трьох тижнів терапії 1% кремом ЕЛ клініческіе прояви АТД пройшли повністю. У однієї пацієнтки протягом третьої неделі терапії внаслідок порушення дієти настав загострення шкірного процесу, что спонукало призначити загальне лікування. Одна пацієнтка не відзначала ефекту від леченія, в процесі обстеження у неї були виявлені лямблії та проведено соответствующее лікування.

Спостереження протягом 1-3 місяців показало відсутність клінічних проявів АтД у 20 хворих, у 2 дітей в результаті порушення режиму відзначалися клінічні проявленія.

Стратегія терапії на основі крему ЕЛ виявилися значно ефективніше традіціонной терапії у запобіганні загострень АТД. При ранньому застосуванні з момента появи перших симптомів АТД ЕЛ є єдиним не містить КС кремом з клінічно доведеною здатністю запобігати розвитку загострень і улучшать довгостроковий контроль захворювання. ЕЛ добре переноситься дорослими, детьмі і немовлятами з 3-х місячного віку навіть при аплікаціях на чувствітельние області обличчя і шиї. На відміну від КС, ЕЛ не впливає на структуру кожі і не викликає її атрофії.

Завдяки шкірно-селективним властивостям крему ЕЛ концентрація ПМ в крові дуже нізка навіть при застосуванні препарату на значній площі поверхні тіла. Не наблюдалось клінічно значущих системних ефектів крему. Крем ЕЛ показаний для кратковременного і тривалого лікування симптомів АТД у немовлят з 3-х місячного возраста, дітей і дорослих.

Для запобігання загострення терапію кремом ЕЛ слід починати при появленіі перших симптомів захворювання. Препарат наносять на шкіру 2 рази на день, пока є симптоми захворювання. Лікування слід припиняти після повного ісчезновенія симптомів і відновлювати при їх рецидиві.

Таким чином, 1% крем ЕЛ є безпечним і ефективним засобом леченія АТД у дітей . Він у всіх відносинах краще, ніж наружная кортикостероїдних терапія. Використання крему ЕЛ в сучасному наружном лікуванні АТД, можливо, зробить революційний переворот і відкриє нові подходи в зовнішньому лікуванні та інших дерматозів.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу. N


Народні методи лікування

Як позбутися від поліпів у товстому кишечнику

Поділюся досвідом позбавлення від поліпів. Провів я цей процес в 1991 році, і до цього часу у мене все в нормі.

2017-12-10 18:21:59

Морквяний сік: і смачно, і корисно

Я - агроном-біохімік. Все життя займався вивченням рослин, овочів, ягід і їх лікувальними і харчовими властивостями. Мені 72 роки, пропрацював у сільському господарстві агрономом 53 року і більше 20 років був директором радгоспу. Хочу розповісти про чудо-овочі - моркви.

2017-12-10 18:44:23

Як я вилікувала дифузний зоб

Це сталося 20 років тому: я позбулася зоба. Звернула увагу, що ця хвороба не дає спокою багатьом людям. Мій щасливий досвід залишає всім надію на зцілення.

2017-12-10 23:29:50

Цистит. Хіба це справа житейська?

Він не їздить на «Мерседесі» і в дні столітнього ювілею оборонного підприємства, де трудиться не один десяток років, його прізвище не значилася в переможних реляціях про досягнення. Але більшість заводчан відмінно знає дорогу до кабінету свого «сімейного лікаря» Іллі Григоровича Бабаєва. Фахівець широкого профілю, терапевт Бабаєв в своєму здоровпункті лікує недуги, з якими ми, як правило, стикаємося в повсякденному житті. І. Г. Бабаєвим розповідає про такий вельми поширених захворювань, як цистит.

2017-12-10 19:34:00

Лікування астми народними засобами

Астма - це захворювання, що виникає при спазмах в бронхах, а причиною її виникнення є алергія. Астму можуть викликати часті простудні захворювання, якщо їхнє лікування не було достатньо ефективним, а також захворювання нирок і забруднена атмосфера.

2017-12-11 05:51:21

Секрет обліпихової олії

Я потрапляли до рук і аптечне обліпихова олія, і кустарне, мабуть, приготоване за звичайним рецептом. Ні, це було не масло, так, якась незрозуміла бліда рідина. Справжнє обліпихова олія знайшло свою славу незвичайною цілющістю, а таку цілющість масло набуває тоді, коли воно правильно приготовлене. Це поняття включає в себе багато тонкощів, які необхідно знати при приготуванні цього цілющого обліпихової олії.

2017-12-11 05:50:17

Мазь від екземи виявилася ефективною

Давно хотіла вам написати лист, але не наважувалася. Я сама з Азербайджану. 7 років живу в Росії. Хочу поділитися своїм досвідом, як можна позбутися від мокнучі екземи.

2017-12-11 01:39:31

Як позбавитися від високого тиску?

Я також хочу поділитися радою. Розкажу, як позбавився від високого тиску. У 1968 році верхній показник почав зашкалювати - 200-240. У вухах весь час стояв шум, ніби працював двигун. Ліки не допомогли.

2017-12-11 07:11:31

Вірусний гепатит «С». Не втрачайте оптимізму!

Вірус гепатиту «С» - дрібний РНК - вірус, що відноситься до сімейства флавовірусов. Вірус гепатиту «С» малоустойчів у зовнішньому середовищі, але здатний зберегти активність навіть при нагріванні до 50 градусів за Цельсієм. Основне джерело зараження - хворі з гострою або хронічною формою гепатиту «С», а також вірусоносії

2017-12-10 22:17:07

Готуйте «сани» влітку

Є хороший спосіб уникнути простудних захворювань і влітку, і взимку. Їм моя сім'я користується не перший рік.

2017-12-11 03:57:19

Медицина

Мастопатія, ендокринні захворювання, спадковість

Мастопатія, ендокринні захворювання, спадковість - доля багатьох росіянок - Щорічно від раку молочної залози вмирають приблизно 23 тис росіянок. Про це, як передає кореспондент РІА 'Новости', повідомив у вівторок на прес-конференції директор Російського онкологічного наукового центру ім.Блохіна Михайло Давидов. R

2017-12-11 05:50:03

У країнах, де популярна здорова їжа, надто багато кардіологічних захворювань

У країнах, де популярна здорова їжа, надто багато кардіологічних захворювань - На сніданок Баррі Гроувз з'їв велике яйце і 100 грамів підсмаженої на топленому салі печінки. А потім запив все це какао з подвійними вершками. На обід 72-річний Баррі зі своєю 70-річною дружиною Монікою насолодяться свининою із жирком і зеленими овочами в олії. І, нарешті, подружжя, що проживає в Оксфорді, очікує легка вечеря з сиру, домашніх яблук або груш, увінчаних вершками, і какао. Незважаючи на 40 років такої жирної дієти, Баррі важить на 3 кг менше, ніж у день весілля. У 1957 році він важив 72 кг.

2017-12-11 05:50:42

Хворих на цукровий діабет обстежує лабораторія на колесах

Хворих на цукровий діабет обстежує лабораторія на колесах - Суперсучасна пересувна лабораторія для обстеження хворих на цукровий діабет почала працювати в Нижньогородській області. Учора з її допомогою було обстежено 30 мешканців з Богородського району, сьогодні - приблизно стільки ж нижньогородців, повідомили сьогодні на презентації лабораторії.

2017-12-08 22:07:56

Жовчний рефлюкс: сучасні погляди на патогенез і лікування

Жовчний рефлюкс: сучасні погляди на патогенез та лікування - Жовчний рефлюкс - синдром, досить часто супроводжує найпоширеніші захворювання верхніх відділів травного каналу: хронічні гастрити, виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

2017-12-10 00:37:03

Сучасна інсулінотерапія цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків

Сучасна інсулінотерапія цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків - Цукровий діабет 1 типу (ЦД 1 типу), що називалася до недавнього часу інсулінозалежний, а ще раніше - ювенільний цукровий діабетом, вражає в основному людей молодого віку і дітей. В останні роки спостерігається сплеск захворюваності на цукровий діабет 1 типу, найбільш виражений у дітей та підлітків. За 25 років захворюваність СД 1 типу серед дітей московської популяції зросла в два рази. В даний час у Москві налічується близько 1200 дітей з ЦД у віці до 15 років.

2017-12-10 05:41:24

Фолієва кислота зменшує ризик розвитку у потомства «заячої губи»

Фолієва кислота зменшує ризик розвитку у потомства «заячої губи» - Жінки, що приймають під час першого триместру вагітності фолієву кислоту можуть значно знизити ризик розвитку у потомства такого пороку як розщеплена губа («заяча губа»). До цього висновку прийшли американські вчені з Національного інституту гігієни навколишнього середовища (National Institute of Environmental Health Sciences).

2017-12-11 05:50:56

Прогноз для метеочутливих людей по Росії 09.09.2009 на

Прогноз для метеочутливих людей по Росії 09.09.2009 на - На Європейському Півночі погода буде нестійка з коливаннями метеопараметров. Через це погіршення самопочуття можливо у людей із захворюваннями серця і судин, а з-за підвищеної вологості повітря не виключені загострення у тих, хто страждає захворюваннями опорно-рухового апарату та бронхо-легеневі захворювання.

2017-12-08 21:52:04

Ризик дитячої смертності зростає у породіль, які мають зайву вагу

Ризик дитячої смертності зростає у породіль, які мають зайву вагу - Вагітні жінки, які страждають від ожиріння, мають підвищений ризик того, що їх немовлята можуть померти незабаром після народження, особливо якщо мав місце передчасний розрив (плодових) оболонок (ПРО).

2017-12-10 22:14:15

Функціональні захворювання травного тракту у дітей. Принципи раціональної терапії

Функціональні захворювання травного тракту у дітей. Принципи раціональної терапії - Функціональні порушення (ФН) шлунково-кишкового тракту займають одне з провідних місць у структурі патології органів травлення. Так, наприклад, рекурентні абдомінальні болі у дітей носять функціональний характер у 90-95% дітей і лише у 5-10% пов'язані з органічною причиною. Приблизно в 20% випадків хронічна діарея у дітей також обумовлена функціональними розладами.

2017-12-11 05:51:09

Середньовічні отрути і ліки

Середньовічні отрути і ліки - Багато століття лікар задовольнялися тим, що примушували пацієнтів приймати настої трав, порошків рослинного і тваринного походження, дія яких було зазначено на практиці - іншими словами, хворі виконували роль піддослідних кроликів .

2017-12-11 05:50:29