Застосування нестероїдних протизапальних препаратів та інгібіторів циклооксигенази-2 на початку XXI століття

Данная інформація призначена для фахівців у галузі охорони здоров'я та фармацевтики. Пацієнти не повинні використовувати цю інформацію в якості медичних рад чи рекомендацій. N

Застосування нестероїдних протизапальних препаратів і інгібіторов циклооксигенази- 2 на початку XXI століття

чл .- кор. РАМН, професор Є.Л. Насонов
Інститут ревматології РАМН, Москва


Russky Meditsinsky JournalМинуло вже понад 30 років з тих пір, як група дослідників на чолі з Jone Vane відкрили фундаментальний механізм дії нестероїдних протівовоспалітельних («аспіріноподобних») препаратів (НПЗП). Він пов'язаний з обратімой інгібіції активності ферменту циклооксигенази (ЦОГ), що регулює сінтез простагландинів (ПГ) - важливих медіаторів запалення, болю і лихоманки [1]. Це дозволило приступити до цілеспрямованого синтезу нових НПЗП. У настоящее час ці препарати по праву відносяться до числа найбільш затребуваних лекарственних засобів, що застосовуються в клінічній практиці. Через 20 років був сделан новий великий крок на шляху вдосконалення протизапальної терапіі: відкриття двох ізоформ ЦОГ - ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Синтез цих ізоферментів регуліруется різними генами, вони відрізняються за молекулярною структурою і обладают різній (хоча й частково перехрещуються) функціональною активністю, отражающей їх різну роль у реалізації «фізіологічних» і «патологічних» еффектов ПГ. Відкриття ізоформ ЦОГ мало не тільки важливе теоретичне, але і большое практичне значення. По-перше, воно дозволило пояснити причини еффектівності і токсичності (перш за все гастроентерологічної) «стандартних» НПВП, яка в першу чергу пов'язана з придушенням активності обох ізоформ ЦОГ. По-друге, надало експериментальне обгрунтування для розробки «нових» НПВП, так званих інгібіторів (селективних або специфічних) ЦОГ-2, обладающіх більш низькою токсичністю гастроентерологічної, ніж «стандартні» НПВП [2-7]. У процесі цих досліджень був частково розшифрований механізм действія «простого» анальгетика парацетамолу, точкою докладання якого оказалась ще одна ізоформа ЦОГ (ЦОГ-3), переважно локалізується в клетках кори головного мозку. Це дозволило класифікувати ненаркотичні анальгетікі не з їх хімічним властивостям, а по фармакологічним (ЦОГ-залежним) механізмам дії (табл. 1). Слід звернути увагу, що деякі НПЗП, обладающіе більш високою селективністю відносно ЦОГ-2 (мелоксикам) були разработани ще в середині 80-х років, до відкриття ізоформ ЦОГ. Синтез більш нових препаратів (т.зв. коксибів) базується на даних про структурну і функціональной гетерогенності ЦОГ.

Групи ненаркотичних аналгетиків залежно від селективності до ізоферменту ЦОГ

Результати численних широкомасштабних контрольованих випробувань (відповідають критеріям категорії А «медицини, заснованої на доказах »), Nа також великий досвід застосування ЦОГ-2 інгібіторів в клінічній практиці свідетельствуют, що основне завдання, яке ставилося при розробці інгібіторов ЦОГ-2 - зниження гастроентерологічної токсичності, вирішена вельми успешно [8-15]:

  • в більшості випадків інгібітори ЦОГ-2 не поступаються за ефективністю «стандартним» НПЗП як при гострих (первинна дисменорея, «хірургічні» болю та ін), так і хронічних (остеоартроз, ревматоїдний артрит) болях;
  • інгібітори ЦОГ-2 рідше викликають важкі (що вимагають госпіталізації) гастроентерологічні побічні ефекти (кровотеча, перфорація, обструкція), ніж «стандартні» НПЗП.
  • У наших попередніх публікаціях і матеріалах інших авторів докладно рассмотрени сучасні стандарти терапії НПЗП [16-20]. Однак досвід клінічного прімененія НПЗП, і особливо інгібіторів ЦОГ2, дуже швидко розширюється і совершенствуется [19-22]. Мета публікації привернути увагу лікарів до деяких новим тенденціям і рекомендаціям, що стосуються раціонального застосування НПВП у медіціне.

    Загальні принципи лікування НПЗП добре відомі. При виборі НПВП слід прінімать до уваги:

  • наявність (і характер) факторів ризику побічних ефектів;
  • наявність супутніх захворювань;
  • сумісність НПЗП з іншими лікарськими препаратами.
  • У процесі лікування необхідний ретельний клінічний і лабораторний моніторинг побочних ефектів:

    Базове дослідження

    Загальний аналіз крові, креатинін, аспартатамінотрансфераза, аланінамінотрансфераза.

    При наявності факторів ризику обстеження на наявність інфекції H.pylori, гастроскопія.

    Клінічне обстеження

    'Чорний' стілець, диспепсія, нудота /блювання, болю в животі, набряки, утруднення диханія.

    Лабораторне обстеження

    Загальний аналіз крові 1 раз на рік. Печінкові проби, креатинін (по мірі необходімості).

    Примітка: при лікуванні диклофенаком аспартатамінотрансферази і аланінамінотрансферазу слід визначати через 8 тижнів. після початку лікування. При совмещенном прийомі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) сивороточний креатинін необхідно визначати кожні 3 тижні.

    Лікування слід починати з найменш 'токсичних' НПЗП (диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, і особливо ібупрофен <1200 мг /добу). Оскільки побічні ефекти НПЗП імеют залежний від дози характер, необхідно прагнути до призначення мінімальної, Але ефективної дози. Частота випадків побічних реакцій на фоні нестероїдних протизапальних засобів у пацієнтів старше 65 років представлена в таблиці 2.

    Частота побічних реакцій на фоні прийому НПЗП у пацієнтів старше 65 років

    Поразка шлунково-кишкового тракту

    Пацієнтам з факторами ризику гастроентерологічних побічних ефектів (у первую чергу з 'виразковим' анамнезом) доцільно відразу призначати інгібітори ЦОГ2. Розширення показань для їх застосування в даний час обмежується главним чином 'фармакоекономічних' міркуваннями, пов'язаними з більш високой вартістю цих препаратів у порівнянні зі 'стандартними' НПЗП. Згідно з современним рекомендаціям інгібітори ЦОГ2 слід призначати при наявності следующіх свідчень [14]:

  • при необхідності тривалого прийому «стандартних» НПВП в максимально рекомендованих дозах;
  • вік пацієнтів старше 65 років;
  • наявність виразкових ускладнень в анамнезі;
  • прийом лікарських препаратів, що збільшують ризик ускладнень (глюкокортикоїди, антикоагулянти);
  • наявність важких супутніх захворювань.
  • Очевидно, що з часом показання для призначення інгібіторів ЦОГ2 будуть только розширюватися.

    При розвитку виразкового ураження ШКТ у ідеалі слід припинити прийом НПЗП, что підвищує ефективність противиразкової терапії та знижує ризик рецідівірованія язвенноерозівного процесу. У пацієнтів зі слабкими болями можна попитаться перейти на прийом парацетамолу. Проте в ефективній дозі (близько 4г/сут) парацетамол також небезпечний відносно розвитку ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту і другіх органів. У пацієнтів з помірними /сильними болями, у яких парацетамол заведомо не ефективний, більш обгрунтовано застосування комбінації диклофенаку та мізопростола і особливо інгібіторів ЦОГ2, які, як уже зазначалося, не уступают по ефективності 'стандартним' НПЗП. Широко вивчається питання про вибір оптімальной тактики противиразкової терапії. В даний час не викликає сомненія, що препаратами вибору є інгібітори протонної помпи , которие майже повністю витіснили блокатори Н 2 гістамінових рецепторів ( за низької ефективності) і мізопростол (за незадовільною переносімості) (табл. 3). Крім того, відповідно до сучасних рекомендацій у паціентов, вперше почали приймати НПВП, ерадикація H.pylori способствует зниження ризику виразкових кровотеч у процесі подальшого лікування. NОстается невирішеним питання про тактику ведення пацієнтів з дуже високим ризиком рецідівірованія виразкових кровотеч [12]. Зовсім недавно було показано, що у етіх пацієнтів лікування целекоксибу також ефективно запобігає рецидивам желудочних кровотеч, як і лікування омепразолом на тлі триваючого пріема диклофенаку [23]. Однак у цих пацієнтів зберігався досить високий ріск рецидивів кровотеч (відповідно 4,9% і 6,4%) протягом 6 місяців терапіі. Це дозволяє зробити два принципово важливих висновки. Поперше, про более високої безпеки інгібіторів ЦОГ2 в порівнянні зі 'стандартними' НПЗП даже у пацієнтів, що мають ризик важких гастроентерологічних побічних ефектів. NВовторих, про нездатність інгібіторів ЦОГ2 повністю усунути ризик важких осложненій у певної категорії пацієнтів. Можна вважати, що найбільш оптімальной терапією у цих хворих буде поєднане застосування інгібіторів ЦОГ2 і інгібіторів протонної помпи, проте не відомо, чи дозволить ця стратегія полностью усунути ризик важких гастроентерологічних ускладнень.

    Рекомендації з лікування і профілактики НПЗП-індукованих поразок шлунково-кишкового тракту

    Патологія серцево-судинної системи і нирок

    Всі нестероїдних протизапальних засобів ('стандартні' і ЦОГ2 інгібітори) потенційно можуть надавати негатівное вплив на функцію нирок і систему кровообігу. В цілому ці осложненія зустрічаються приблизно у 15% пацієнтів (тобто з такою ж частотою, Як і гастроентерологічні побічні ефекти) і нерідко вимагають стаціонарного леченія. Їх ризик особливо високий у осіб похилого та старечого віку (часто імеющіх 'приховану' сердечну чи ниркову недостатність) (табл. 2) або страдающіх відповідними супутніми захворюваннями. Нестероїдних протизапальних засобів (включаючи низькі дози ацетилсаліцилової кислоти) знижують ефективність інгібіторів АПФ, діуретіков, bблокаторов, сприяють збільшенню ПЕКЛО [24,25] і негативно впливають на загальну виживаність пацієнтів з серцевою недостатністю [26-30]. Інгібітори ЦОГ2 надають небажана дія на функцію нирок, схожу з таким у 'стандартних' НПВП [31]. Але деякі з них (целекоксиб) все ж таки в меншій мірі викликають дестабілізацію АТ у пацієнтів зі стабільною артеріальною гіпертензією, ніж 'стандартні' НПВП (ібупрофен, диклофенак, напроксен) та іншої інгібітор ЦОГ2 рофекоксиб [32,33]. Не відмічено впливу целекоксибу на рівень амбулаторного АТ у пацієнтів с артеріальною гіпертензією, що отримували інгібітори АПФ (лізиноприл) [34]. Проте Можна чи екстраполювати результати цих досліджень на всю популяцію паціентов з артеріальною гіпертензією, залишається поки не ясним. Тому прімененіе будь-яких нестероїдних протизапальних засобів (включаючи інгібітори ЦОГ2) у пацієнтів з супутніми кардіоваскулярнимі захворюваннями і патологією нирок повинно проводитися з особливою осторожностью [35,36].

    Проблема кардіоваскулярної безпеки НПЗП особливо актуальна при ревматіческіх захворюваннях, при яких системний запальний процес ассоцііруется зі збільшенням ризику судинних катастроф (інфаркт міокарда та інсульт) [37] незалежно від 'класичних' факторів ризику атеротромбозу . NВніманіе до цієї проблеми зросла в зв'язку з результатами дослідження VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), аналіз якого продемонстріровал більш високу частоту розвитку інфаркту міокарда у пацієнтів з ревматоідним артритом , що отримували інгібітор ЦОГ2 рофекоксиб (0,5%), у порівнянні со 'стандартними' НПЗП (напроксен) (0,1%) (p <0,05) [38]. Крім того, було описано развітіе тромбозів у 4 пацієнтів, які страждають на системний червоний вовчак з антіфосфоліпідним синдромом, що отримували целекоксиб [39]. На підставі метааналіза результатів клінічних випробувань рофекоксибу і целекоксибу було висказано припущення, що тромбоз є классспеціфіческім побічним еффектом інгібіторів ЦОГ2 [40]. Теоретичним обгрунтуванням для цього послужили данние про те, що інгібітори ЦОГ2 пригнічують ЦОГ2 залежний синтез простацикліну (PGI 1 ) клітинами судинного ендотелію, але не впливають на продукцію тромбоцітарного тромбоксану (TxA 2 ) [41]. Передбачається, що це может призводити до порушення балансу між синтезом 'протромбогенних' (тромбоксан) і 'антітромбогенних' (простациклін) простагландинів у бік переважання первих, а отже, до збільшення ризику тромбозів. Це послужило підставою для дискусії про те, наскільки 'позитивні' (з точки зору зниження ризику желудочних кровотеч) властивості інгібіторів ЦОГ2 переважують 'негативні', связанние зі збільшенням ризику тромботичних ускладнень [42,43], і підставою для жорсткості вимог до клінічних випробувань нових інгібіторів ЦОГ2. За современним стандартам необхідно довести не тільки 'гастроентерологічне', Але і 'кардіоваскулярну' безпека відповідних препаратів. На щастя, аналіз дуже великого числа досліджень дозволив встановити, що ризик тромбозів на тлі прийому інгібіторів ЦОГ2 (мелоксикам та ін) такий же, як при прийомі плацебо або більшості 'стандартних' НПЗП, за винятком напроксену (саме Цей препарат і застосовувався в дослідженні VIGOR) [44-49]. Передбачається, що на самом справі мова йде не про збільшення ризику тромбозів на тлі прийому інгібіторів ЦОГ2, а про 'аспіріноподобном' дії напроксену [50-52]. Дійсно, напроксен більшою мірою (і що найголовніше триваліше) пригнічує сінтез тромбоксану і аггрегацію тромбоцитів в порівнянні з іншими НПЗП, а ризик кардіоваскулярних ускладнень на фоні лікування рофекоксибу не відрізнявся від плацебо та нестероїдні протизапальні засоби, але був вищим, ніж у напроксену [45]. Однак, за даними інших авторов, прийом нестероїдних протизапальних засобів (включаючи напроксен) не впливає на ризик розвитку тромбозов [53-55]. Таким чином, питання про те, яка зв'язок між прийомом НПЗП і ризиком кардіоваскулярних ускладнень, залишається відкритим.

    Інше не менш важливе з практичної точки зору аспект цієї проблеми связан з поєднаним застосуванням НПЗП і ацетилсаліцилової кислоти . NОчевідно, що необхідність такої терапії може бути вельми висока, враховуючи пожілой вік пацієнтів, які є основними 'споживачами' НПЗП, і високий ріск кардіоваскулярних катастроф у пацієнтів із запальними ревматичними заболеваніямі. Оскільки сам по собі прийом низьких доз ацетилсаліцилової кислоти может викликати розвиток важких ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту [56], виникає закономерний питання, які реальні переваги інгібіторів ЦОГ2 перед 'стандартними' НПВП у пацієнтів, вимушених приймати низькі дози ацетилсаліцилової кислоти [ 57,58]. Дійсно, за даними дослідження CLASS достовірне уменьшеніе частоти важких гастроентерологічних побічних ефектів на тлі леченія целекоксиб (в порівнянні з 'неселективними' НПЗП) виявлено тільки у паціентов, що не отримували низькі дози ацетилсаліцилової кислоти [59]. Проте недавній метааналіз результатів випробувань целекоксибу свідчить про чітку тенденціі до зниження частоти як симптоматичних побічних ефектів, так і тяжелих ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту на фоні лікування інгібіторами ЦОГ2 в порівнянні со 'стандартними' НПЗП. Частота важких гастроентерологічних ускладнень у паціентов, які отримували низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, була на 51% менше на фоні прийому целекоксибу, ніж НПЗП [60].

    При виборі НПВП необхідно враховувати, що деякі з них (наприклад, ібупрофен та індометацин) мають здатність відміняти 'антитромботичний' еффект низьких доз ацетилсаліцилової кислоти [61], у той час як інші (кетопрофен , діклофенак), а також 'селективні' інгібітори ЦОГ2 не виявляють цей ефект [6264]. Зовсім недавно було встановлено, що на тлі прийому ібупрофену наблюдается збільшення ризику кардіоваскулярних катастроф у порівнянні з прийомом другіх НПЗП [65]. Таким чином, пацієнтам, що мають кардіоваскулярні фактори ріска, на фоні прийому нестероїдних протизапальних засобів (незалежно від їх ЦОГ селективності) необхідно назначать низькі дози ацетилсаліцилової кислоти [20,35]. Найбільш оптимальними препаратамі у пацієнтів, що приймають низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, вероятно, є інгібітори ЦОГ2 [20].

    Патологія легких

    Приблизно у 10-20% пацієнтів, що страждають на бронхіальну астму, спостерігається гіперчувствітельность до ацетилсаліцилової кислоти і НПЗП, що виявляється важким обостреніем астми. Ця патологія раніше називалася 'аспірин чутлива бронхіальная астма, а в даний час' аспірініндуцірованное респіраторне заболеваніе '(aspirin exacerbated respiratory disease) [66]. Встановлено, що інгібітори ЦОГ2 (німесулід, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб) не володіють перекрестной реактивністю з ацетилсаліциловою кислотою та нестероїдні протизапальні засоби щодо індукціі загострення астми [66] і є препаратами 'вибору' у цієї категорії паціентов.

    Репарація переломів

    У недавніх дослідженнях було встановлено, що 'стандартні' НПЗП і інгібітори ЦОГ2 в рівній мірі надають негативний вплив на консолідацію переломов у лабораторних тварин. Це привернуло увагу до проблеми раціональной аналгезії і пацієнтів з переломами кісток скелета, в тому числі остеопоретіческіх. Клінічні дані, що стосуються впливу НПЗП на зрощення переломов кісток скелета вкрай нечисленні. Попередні результати свідетельствуют про негативний вплив 'стандартних' НПЗП на загоєння переломів позвоночніка і про відсутність такого у інгібіторів ЦОГ2. До отримання більш доказательних даних все ж таки слід рекомендувати по можливості обмежити прімененіе НПЗП для аналгезії у пацієнтів з переломами кісток [67].

    На закінчення необхідно підкреслити, що лікування НПЗП продовжує залишатися трудним розділом фармакотерапії захворювань людини. Поява інгібіторів ЦОГ2, з одного боку, зробило лікування більш безпечним, з іншого боку прівлекло увагу на ряд нових аспектів протизапальної й анальгетичної терапіі нестероїдних протизапальних засобів (табл. 4) Ми сподіваємося, що представлені дані дозволять лікарям оказивать більш кваліфіковану допомогу пацієнтам з болями різної природи та ізбежать помилок, які можуть призвести до небажаних наслідків для здоровья і навіть життя пацієнтів.

    Тактика прийому НПЗП при наявності ризику гастроентерологічних та кардіоваскулярних ускладнень

    Література:

    1. Насонов Є.Л. Нестеоідние протизапальні препарати (Перспективи прімененія в медицині). Москва, Видавництво 'Анко', 2000, 143 стор

    2. Насонов Е.Л., Цвєткова Є.С., Тов Н.Л. Селективні інгібітори ціклооксігенази 2: нові перспективи лікування захворювань людини. Терапевт. Nархів 1998; 5:8-14.

    3. Насонов Є.Л. Специфічні інгібітори ЦОГ 2: вирішені і невирішені проблеми. Клин. Фармакологія та терапія 2000; 1:57-64.

    4. Crofford LJ Specific cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since they came into widespread clinical use? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13 :225-230.

    5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. NBasic biology and clinical application of specific cycloxygenase 2 inhibitors. NArthritis Rheum 2000; 43: 33157-33160.

    6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345: 433-442.

    7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase лютий 1910 years later. J. Pharmacol. Exp. Ther. N2002; 300: 367-375.

    8. Bombardier C. An evidence based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Med 2002; 89: (suppl.): 3D 9D.

    9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcers with celexocib: a novel COX 2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681-1690.

    10. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a metha analysis and systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., N1999; 107 (6A): 48S-54S.

    11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Efficacy and tolerability of meloxicam, a preferential COX 2 non steroidal anti inflammatory drugs. Clin. Drug Investigation. www.medscape.com.

    12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX 2 therapy. J Rheumatol. 2002; 29: 467-473.

    13. Hawkey CJ Langman MJS Non steroidal anti inflammatory drugs: overall risk and management. Comlementary roles for COX 2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52: 600-808.

    14. National Institute of Clinical Exellence. Guidlance on the use of cyclo oxygenase (COX) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Apprasial Guidlance No. 27. London Goverment publication, 2001.

    15. Feuba DA. Gastrointestinal safety and tolerability of non selective nonsteroidal anti inflammatory agents and cycloxygenase 2 selective inhibitors. NClevelend Clinic J Med 2002; 69: (Suppl 10: SI 1931 SI 39.

    16. Насонов Є.Л. Нестероїдні протизапальні препарати при ревматіческіх захворювання: стандарти лікування. РМЗ, 2001; 9 (8 липня); 265-270

    17. Насонов Є.Л. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів: терапевтіческіе перспективи. РМЗ, 2002, 10, 4, 206-212

    18. Насонова В.А. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратов в ревматологіію РМЗ 2002; 10 (6): 302-307.

    19. Насонов Є.Л. Аналгетичну терапія в ревматології: подорож між Сціллой і Харибдою. Клин. Фармакол. Терапія 2002; 12 (1): 64-69.

    20. Baigent C., Patrono C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12 -20.

    21. Abramson SB Future of cyclooxygenase inhibition: where do we need to go? Nhttp: //www.rheuma21st.com.

    22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. NSAIDs, gastroprotection and cycloxygenase II selective inhibitors. Alimentary Pharm. Ther., 2003; 17 (3): 321-332.

    23. Chan FKL, Huang LCT, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. New Engl. J. Med., 2002; 347: 2104-2110.

    24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis. Ann Intern Med 1994; 121:289-300.

    25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti inflammatory drug therapy. JAMA 1994; 272:781-786.

    26. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in eldery parients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000; 27: 160: 777-784.

    27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in eldery patients taking diuretics Arch Intern Med 1998; 25: 1108-1112.

    28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal anti inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002; 162: 265-270.

    29. Мареєв В.Ю. Взаємодія лікарських засобів при лікуванні хворих сердечно сосулістимі захворюваннями. 1. Інгібітори АПФ і аспірин. Чи є привід для тривоги? Серце 2002; 1 (4): 161-168.

    30. Hillis WS. Areas of emerging interest in analgesia: cardiovascular complications. Am J Therap 2002; 9: 259-269.

    31. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs. Cleveland Clin J Med 2002; 69 (supp. 1): SI 53 - SI 58.

    32. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX 2 specific NSAIDs and non NSAID analgetics. Am J Ther 2000; 7: 63-74.

    33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. Incidence of blood pressure destabilisation associated with rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac, and naproxen utilization among a US insured population. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, SAT0338 (abst).

    34. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39: 929-934.

    35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Controversies in COX 2 selective inhibition J Rheumatol 2002; 29: 1501-1510.

    36. Wright JM The double edgeg sword of COX 2 selective NSAIDs CMAJ 2002; 167; 1131-1137.

    37. Насонов Є.Л. Проблема атеротромбозу в ревматології. Вісник РАМН, 2003,7 (прийнята до друку).

    38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520-1528.

    39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase 2 inhibitors: a report of four cases. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891-1896.

    40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risk of cardiovascular events associated with selective COX 2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954-959.

    41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX) 2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX 2. PNAS 1999; 96: 272-277.

    42. Boers M. NSAIDs and selective COX 2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001; 357:1222 -1223.

    43. Bing BJ Cyclooxygenase 2 inhibitors: Is there an association with coronary or renal events. Curr. Atherosclerosis. Report 2003; 5: 114-117.

    44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase 2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425 - 430.

    45. Konstam MA, Weir AR. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1): SI 47 -SI 52.

    46. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care & Res) 2002; 47:349 - 355.

    47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti inflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89: 204 - 209.

    48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicam does not increase the risk of cardiovascular adverse events compared to other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi center, randomized parallel group, open label study of 1309 patients in a managed case setting. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0259 (abst).

    49. Banvarth B, Dougados M. Cardiovascular thrombotic events and COX 2 inhibitors: results in patients with osteoarthritis receiving rofecoxib. J. NRheumatology 2003; 30 (2): 421 - 422.

    50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 -1115.

    51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Nonsteroidal anti inflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 - 1104

    52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. NArch Intern Med 2002; 162: 1105 -1110

    53. Garcia Rodriguez LA. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidemilogic data. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41-S45.

    54. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Non steroidal anti inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. NLancet 2002; 359: 118 -123.

    55. Mamdami M., Rochon Juurlink DN, et al. Effects of selective cyclooxygenase 2 inhibotors and naproxen an short term risk of acute myocardial infarction in the eldery. Arch. Intern. Med., 2003; 163: 481 - 486.

    56. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin. BMJ 2000; 321: 1183 -1187.

    57. Pickard AS, Scumock GT. Aspirin use may change cost effectiveness of COX 2 inhibitors. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637-2639.

    58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. A clinician `s guide to the selection of NSAID therapy. Pharm Ther. 2002; 27: 579 - 582.

    59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. NCelecoxid long term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247-1255

    60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1-8

    61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809-1817.

    62. Van Solingen RM, Rosenstein ED, Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285-289

    63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A high level of cyclooxygenase 2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase 1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14583-14588.

    64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. A new cyclooxygenase 2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509-1515.

    65. McDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573-574.

    66. Crofford LJ Specific cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin = exacerbated respiratory disease. Arthritis Res., 2003; 5: 25 -27.

    67. Eihom TA The role of cyclooxygenase 2 in bone repair. Arthritis Res., N2003; 5: 5-7.

    Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.


    Народні методи лікування

    Як позбутися від поліпів у товстому кишечнику

    Поділюся досвідом позбавлення від поліпів. Провів я цей процес в 1991 році, і до цього часу у мене все в нормі.

    2017-06-25 00:06:55

    Морквяний сік: і смачно, і корисно

    Я - агроном-біохімік. Все життя займався вивченням рослин, овочів, ягід і їх лікувальними і харчовими властивостями. Мені 72 роки, пропрацював у сільському господарстві агрономом 53 року і більше 20 років був директором радгоспу. Хочу розповісти про чудо-овочі - моркви.

    2017-06-25 01:10:38

    Як я вилікувала дифузний зоб

    Це сталося 20 років тому: я позбулася зоба. Звернула увагу, що ця хвороба не дає спокою багатьом людям. Мій щасливий досвід залишає всім надію на зцілення.

    2017-06-25 00:56:51

    Цистит. Хіба це справа житейська?

    Він не їздить на «Мерседесі» і в дні столітнього ювілею оборонного підприємства, де трудиться не один десяток років, його прізвище не значилася в переможних реляціях про досягнення. Але більшість заводчан відмінно знає дорогу до кабінету свого «сімейного лікаря» Іллі Григоровича Бабаєва. Фахівець широкого профілю, терапевт Бабаєв в своєму здоровпункті лікує недуги, з якими ми, як правило, стикаємося в повсякденному житті. І. Г. Бабаєвим розповідає про такий вельми поширених захворювань, як цистит.

    2017-06-25 01:16:14

    Лікування астми народними засобами

    Астма - це захворювання, що виникає при спазмах в бронхах, а причиною її виникнення є алергія. Астму можуть викликати часті простудні захворювання, якщо їхнє лікування не було достатньо ефективним, а також захворювання нирок і забруднена атмосфера.

    2017-06-24 23:06:08

    Секрет обліпихової олії

    Я потрапляли до рук і аптечне обліпихова олія, і кустарне, мабуть, приготоване за звичайним рецептом. Ні, це було не масло, так, якась незрозуміла бліда рідина. Справжнє обліпихова олія знайшло свою славу незвичайною цілющістю, а таку цілющість масло набуває тоді, коли воно правильно приготовлене. Це поняття включає в себе багато тонкощів, які необхідно знати при приготуванні цього цілющого обліпихової олії.

    2017-06-25 00:59:04

    Мазь від екземи виявилася ефективною

    Давно хотіла вам написати лист, але не наважувалася. Я сама з Азербайджану. 7 років живу в Росії. Хочу поділитися своїм досвідом, як можна позбутися від мокнучі екземи.

    2017-06-25 00:48:20

    Як позбавитися від високого тиску?

    Я також хочу поділитися радою. Розкажу, як позбавився від високого тиску. У 1968 році верхній показник почав зашкалювати - 200-240. У вухах весь час стояв шум, ніби працював двигун. Ліки не допомогли.

    2017-06-25 00:22:04

    Вірусний гепатит «С». Не втрачайте оптимізму!

    Вірус гепатиту «С» - дрібний РНК - вірус, що відноситься до сімейства флавовірусов. Вірус гепатиту «С» малоустойчів у зовнішньому середовищі, але здатний зберегти активність навіть при нагріванні до 50 градусів за Цельсієм. Основне джерело зараження - хворі з гострою або хронічною формою гепатиту «С», а також вірусоносії

    2017-06-25 00:52:40

    Готуйте «сани» влітку

    Є хороший спосіб уникнути простудних захворювань і влітку, і взимку. Їм моя сім'я користується не перший рік.

    2017-06-24 18:29:21

    Медицина

    Мастопатія, ендокринні захворювання, спадковість

    Мастопатія, ендокринні захворювання, спадковість - доля багатьох росіянок - Щорічно від раку молочної залози вмирають приблизно 23 тис росіянок. Про це, як передає кореспондент РІА 'Новости', повідомив у вівторок на прес-конференції директор Російського онкологічного наукового центру ім.Блохіна Михайло Давидов. R

    2017-06-25 01:03:35

    У країнах, де популярна здорова їжа, надто багато кардіологічних захворювань

    У країнах, де популярна здорова їжа, надто багато кардіологічних захворювань - На сніданок Баррі Гроувз з'їв велике яйце і 100 грамів підсмаженої на топленому салі печінки. А потім запив все це какао з подвійними вершками. На обід 72-річний Баррі зі своєю 70-річною дружиною Монікою насолодяться свининою із жирком і зеленими овочами в олії. І, нарешті, подружжя, що проживає в Оксфорді, очікує легка вечеря з сиру, домашніх яблук або груш, увінчаних вершками, і какао. Незважаючи на 40 років такої жирної дієти, Баррі важить на 3 кг менше, ніж у день весілля. У 1957 році він важив 72 кг.

    2017-06-25 00:35:50

    Хворих на цукровий діабет обстежує лабораторія на колесах

    Хворих на цукровий діабет обстежує лабораторія на колесах - Суперсучасна пересувна лабораторія для обстеження хворих на цукровий діабет почала працювати в Нижньогородській області. Учора з її допомогою було обстежено 30 мешканців з Богородського району, сьогодні - приблизно стільки ж нижньогородців, повідомили сьогодні на презентації лабораторії.

    2017-06-25 00:24:29

    Жовчний рефлюкс: сучасні погляди на патогенез і лікування

    Жовчний рефлюкс: сучасні погляди на патогенез та лікування - Жовчний рефлюкс - синдром, досить часто супроводжує найпоширеніші захворювання верхніх відділів травного каналу: хронічні гастрити, виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

    2017-06-25 00:16:47

    Сучасна інсулінотерапія цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків

    Сучасна інсулінотерапія цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків - Цукровий діабет 1 типу (ЦД 1 типу), що називалася до недавнього часу інсулінозалежний, а ще раніше - ювенільний цукровий діабетом, вражає в основному людей молодого віку і дітей. В останні роки спостерігається сплеск захворюваності на цукровий діабет 1 типу, найбільш виражений у дітей та підлітків. За 25 років захворюваність СД 1 типу серед дітей московської популяції зросла в два рази. В даний час у Москві налічується близько 1200 дітей з ЦД у віці до 15 років.

    2017-06-24 08:11:44

    Фолієва кислота зменшує ризик розвитку у потомства «заячої губи»

    Фолієва кислота зменшує ризик розвитку у потомства «заячої губи» - Жінки, що приймають під час першого триместру вагітності фолієву кислоту можуть значно знизити ризик розвитку у потомства такого пороку як розщеплена губа («заяча губа»). До цього висновку прийшли американські вчені з Національного інституту гігієни навколишнього середовища (National Institute of Environmental Health Sciences).

    2017-06-24 23:30:45

    Прогноз для метеочутливих людей по Росії 09.09.2009 на

    Прогноз для метеочутливих людей по Росії 09.09.2009 на - На Європейському Півночі погода буде нестійка з коливаннями метеопараметров. Через це погіршення самопочуття можливо у людей із захворюваннями серця і судин, а з-за підвищеної вологості повітря не виключені загострення у тих, хто страждає захворюваннями опорно-рухового апарату та бронхо-легеневі захворювання.

    2017-06-25 00:07:51

    Ризик дитячої смертності зростає у породіль, які мають зайву вагу

    Ризик дитячої смертності зростає у породіль, які мають зайву вагу - Вагітні жінки, які страждають від ожиріння, мають підвищений ризик того, що їх немовлята можуть померти незабаром після народження, особливо якщо мав місце передчасний розрив (плодових) оболонок (ПРО).

    2017-06-24 23:55:09

    Функціональні захворювання травного тракту у дітей. Принципи раціональної терапії

    Функціональні захворювання травного тракту у дітей. Принципи раціональної терапії - Функціональні порушення (ФН) шлунково-кишкового тракту займають одне з провідних місць у структурі патології органів травлення. Так, наприклад, рекурентні абдомінальні болі у дітей носять функціональний характер у 90-95% дітей і лише у 5-10% пов'язані з органічною причиною. Приблизно в 20% випадків хронічна діарея у дітей також обумовлена функціональними розладами.

    2017-06-24 23:30:24

    Середньовічні отрути і ліки

    Середньовічні отрути і ліки - Багато століття лікар задовольнялися тим, що примушували пацієнтів приймати настої трав, порошків рослинного і тваринного походження, дія яких було зазначено на практиці - іншими словами, хворі виконували роль піддослідних кроликів .

    2017-06-25 01:12:20