Місце і роль флударабіну в терапії хворих неходжкінські лімфоми

Данная інформація призначена для фахівців у галузі охорони здоров'я та фармацевтики. Пацієнти не повинні використовувати цю інформацію в якості медичних рад чи рекомендацій.

Місце і роль флударабіну в терапії хворих неходжкінські лімфомамі

Професор С.С. Бессмельцев, професор К.М. Абдулкадир
Россійскій НДІ гематології та трансфузіології МОЗ РФ, Санкт-Петербург


Russky Meditsinsky Journal неходжкінські лімфоми (НХЛ) представляють собою гетерогенну групу лімфопроліфератівних пухлин, які відрізняються за біологічними властивостями, морфологіческому будовою, клінічних проявів , відповіді на терапію і прогнозу. NОні складають близько 2% всіх реєстрованих злоякісних пухлин. Протягом последніх 20 років щорічний приріст захворюваності НХЛ у США і Європі колеблется від 4 до 7% [1].

Для лікування НХЛ застосовуються всі види протипухлинної терапії. Слід отметіть, що пухлини низького ступеня злоякісності (НСЗ) характерізуются повільним прогресуванням, тривалої виживаністю, низькою проліфератівной активністю клітин і тому лише помірною чутливістю до хіміотерапіі (ХТ). Лікування їх є складною проблемою, а терапевтичні результати не можна вважати задовільними. Стандартні методи терапії вельми редко викликають повну ремісію, а виліковує терапії для більшості форм нема [2,3]. Комбіновані схеми ХТ, збільшивши число повних ремісій (ПР), не дали значітельного збільшення тривалості життя хворих. Медіана (Ме) вижіваемості для хворих з НХЛ МСЗ 6,2 року від моменту встановлення діагнозу і только 5 років від виникнення 1 рецидиву [1].

високоагресивних лімфоми швидко прогресують, виживаність складає лішь місяці, вони помірковано і високочутливі до цитостатичних препаратів і могут бути вилікувані стандартними методами ХТ. Проте всередині цієї групи НХЛ виявляются істотні відмінності в тривалості життя. Так, 5летняя вижіваемость коливається від 78% при анапластіческой крупноклеточной лімфомі до 14% при лімфомі зони мантії, в той час як при дифузній Вкрупноклеточной лімфоме і 3 типі фолікулярної лімфоми цей показник дорівнює 38% і 68% соответственно.

Основними факторами, що впливають на вибір терапевтичної тактики НХЛ, є: морфологіческій варіант пухлини, поширеність процесу (клінічна стадія III або IIIIV), первинна або переважна локалізація пухлинного ураження, фактори прогнозу [3, 4,5].

Розробка і введення в клінічну практику структурних аналогів пурину, в частності, флударабіну фосфату (компанії ? Schering АГ ?) представляется перспективним і може слугувати базою для створення виліковуються программ [6,7]. Висока ефективність пуринових аналогів переконливо показана прі лікуванні різних варіантів НХЛ, в тому числі високоагресивних і прогностіческі несприятливих форм [8,9].

флударабіну з однаковою активністю діє на спочивають і діляться клеткі. Одним з ланок механізму дії флударабіну є індукція апоптоза. Після внутрішньовенного введення флударабіну монофосфат перед транспортом через клітинні мембрани піддається дефосфорилювання до флударабінаденіна, которий і надходить в лімфоцити. Внутрішньоклітинно спостерігається його швидке рефосфорілірованіе дезоксіцітідінкіназой до активного метаболіту фтораденінарабінозідтріфосфата або флударабінтріфосфата. Флударабінтріфосфат інгібірует синтез ключових ферментів ДНК, включаючи альфаполімеразу, прімазу і лігазу, що призводить до порушення побудови ланцюга ДНК. З пухлинних лімфоцитів препарат видаляється повільніше, ніж з гемопоетичних клітин, що пояснює його потенціальную терапевтичну ефективність при лімфоїдних пухлинах [10,11].

В даний час флударабіну широко застосовується в терапії різних лімфопроліфератівних захворювань , і, крім того, входить до складу неміелоаблатівних режимів кондиціонування при трансплантації периферичних стволових клітин або кісткового мозку [1214]. Доведено високу ефективність флударабіна при IIIIV стадіях НХЛ і хронічному лімфолейкозі /лімфомі з малих лімфоцітов. Проте вона неоднакова при застосуванні препарату на різних етапах болезні. Наприклад, при рецидиві захворювання і у рефрактерних до I лінії терапії паціентов з НХЛ МСЗ терапевтичний відповідь при призначенні флударабіну (25 мг /м 2 курсамі по 5 днів) досягає 68%, а ПР 48% [ 15]. Опубліковані повідомлення про больних НХЛ, які отримували флударабіну у зв'язку з розвитком резистентності до алкілірующім агентам. Так, A. Tinmouth et al. [16] проаналізували еффектівность флударабіну у 17 таких хворих. В цілому відповідь склав 53%, при етом в одного пацієнта досягнута ПР, у 8 часткова ремісія (ЧР), а Ме загальної вижіваемості для всіх хворих 15,4 міс. Чотирьом пацієнтам у подальшому була проізведена аутологічної трансплантація периферичних стовбурових клітин, у трьох з яких ремісія зберігається вже більше 12 міс. У II фазі клінічних іспитаній продемонстрована протипухлинна активність флударабіну при леченіі хворих з НХЛ МСЗ з малим періодом відповіді на стандартну терапію [17].

Ще більш переконливі дані отримані при використанні препарату в якості I лінії терапії, коли його ефективність часто перевищувала таку стандартних методов лікування. У мультицентровому дослідженні II фази клінічних випробувань H. NCaspard et al. [18] 54 раніше нелікованих хворим у просунутих стадіях фоллікулярной лімфоми призначали флударабіну по 25 мг /м 2 протягом 5 дней кожні 4 тижні (максимальне число циклів 9). Загальний відповідь склав 65% з достіженіем ПР у 37% хворих. Ме виживаності без прогресування хвороби равнялась 13,6 міс. JC Adkins et al. [12] звертають увагу на те, що флударабін принаймні не поступається за ефективністю стандартним протоколам СОР або СНОР у раніше лікованих хворих НХЛ, але більш ефективний, ніж хлорамбуціл. NОднако в останні роки поруч рандомізованих досліджень продемонстріровани переваги флударабіну і в порівнянні з найбільш распространеннимі схемами ХТ . Так, R. Marcus [19] наводить результати III фази рандомізованих досліджень по зіставленню ефективності монотерапіі флударабіну та схеми СОР. У дослідження було включено 381 пацієнт з НХЛ МСЗ. У групі що одержували флударабіну загальна частота відповіді склала 69% (ПР 39%, ЧР 30%) проти 53% загальних відповідей і двократне зниження частоти ПР (17%) у группе пацієнтів, які отримували СОР. Слід також звернути увагу на більш високую результативність лікування Вклеточного хронічного лімфолейкозу /лімфоми з малих лімфоцитів (ХЛЛ) флударабіну в порівнянні з програмою СОР, що продемонстріровано в мультицентровому проспективному рандомізованому ісследованіі французької кооперативної групи [20]. Аналізу були піддані як ранее нелікованих хворі, так і отримували хлорамбуціл або інші неантраціклінсодержащіе режими ХТ. Відповідь на флударабіну досяг 60%, а на СОР нижче 44%, причому і в групі нелікованих (71% проти 60%), і які лікувалися раніше (48% і 27%). А в 2001 р. [21] цієї ж кооперативної групою опубліковані дані рандомізірованних досліджень в 73 центрах по зіставленню ефективності монотерапіі флударабіну і схем СОР і СНОР, які використовувалися в якості I лініі терапії у хворих ХЛЛ в В або З ст. (Класифікація Binet). У дослідження включено і оцінено 938 пацієнтів (651 В ст. Та 287 З ст.). Встановлено, що при прімененіі флударабіну або програми СНОР істотних відмінностей в цілому в частоте настання ремісій немає (71,1% і 71,5%), однак при використанні СОР Цей показник нижче (58,2%). У той же час частота досягнення ПР у групах була разлічна і склала 40,1%, 29,6% і 15,2% хворих відповідно. Ме вижіваемості не залежала від програми лікування (69, 67 і 70 міс. Для флударабіну, СНОР і СОР). Частота виникнення інфекцій (<5%) і аутоімунної гемолітичної анеміі (<2%) також не залежала від методів лікування, хоча при призначенні флударабіна частіше спостерігалася тромбоцитопенія, але рідше нудота, блювота, випадання волос. Автори роблять висновок, що в якості I лінії терапії хворих ХЛЛ з одінаковой ефективністю можуть застосовуватися як монотерапія флударабіну, так і СНОР. Однак, з огляду на велику частоту настання ПР при використанні флударабіна і кращу його переносимість, слід віддати перевагу флударабіну.

Незважаючи на те, що флударабіну є найбільш активним агентом, пріменяемим в режимі монотерапії при лімфомах , у більшості пацієнтів наблюдаются рецидиви і загальну виживаність продовжити не вдається. У ряді випадків уже на початку лікування виникає резистентність, або після 2 років від отримання ответа реєструється рецидив захворювання. Спроби використати альфаінтерферон с метою збільшення тривалості ремісії не дали обнадійливих результатів [22]. Так як флударабіну є похідним цітозінарабінозіна і тому потенцірует дію цітозара, а також інших цитостатичних препаратів на лейкеміческіе бласти, то це послужило основою для створення комбінованих схем терапіі. Численними дослідженнями рандомізованими показана Можливо підвищення ефективності флударабіну шляхом поєднання його з іншими цітостатіческімі препаратами (циклофосфамідом, епірубіціном, ідарубіціном, цітозаром, мітоксантрону та ін.) Причому таке поєднання препаратов виявилося однаково ефективним як у раніше нелікованих, так і у больних, які отримували терапію алкілуючі агентами. Загальний відповідь у раніше лікованих паціентов досягав 4050%, а при використанні таких комбінацій у якості терапіі I лінії 70100%.

Як показали численні дослідження, чіткий ефект викликає комбінація флударабіну з циклофосфамідом . M. Lazzarino et al. [23] 25 больним у просунутих стадіях НХЛ застосували схему FluCyD, що включає флударабіну (25 мг /м 2 13 дні), циклофосфамід (350 мг /м 2 13 дні) і дексаметазон (20 мг всередину 13 дні). Проводилося до 6 курсів з 4недельнимі інтерваламі. Терапевтичний відповідь отримана у 18 (72%) хворих, з них у 8 (32%) ПР і у 10 (40%) ЧР, тривалістю 526 міс. З ускладнень автори спостерігали только розвиток гранулоцитопенії (10%), тромбоцитопенії (16%), інфекцій (11%), в том числі вірусних. Східної кооперативної онкологічної групою (ECOG) [24] в 2000 р. опубліковані результати I фази клінічних випробувань з вивчення еффектівності комбінації флударабіну (20 мг /м 2 протягом 5 днів) з ціклофосфамідом в зростаючих дозах (від 600 мг /м 2 до 1000 мг /м 2 ) у раніше нелікованих хворих з НХЛ МСЗ. Крім того, інтервали між курсами колебалісь від 21 до 28 днів. Встановлено, що, поперше, при інтервалі у 21 день чаще спостерігається тривала цитопенії і легенева токсичність. Подруге, найбільш еффектівной дозою циклофосфаміду є 1000 мг /м 2 . Терапевтичний ответ при цьому отримано в 100% (ПР 89%, ЧР 11%). 5летняя загальна та вільна від неудач лікування виживаність склали 66% і 53% відповідно. Нейтропенія 4 степені спостерігалася у 17% хворих, а тромбоцитопенія III або IV ступеня у 1%. NМежду тим в II фазі клінічних випробувань, що включала 36 хворих ХЛЛ, німецької группой дослідників показано високу ефективність 3дневной комбінації флударабіна (30 мг /м 2 ) з циклофосфамідом (250 мг /м 2 ). NОб'ектівний відповідь, незалежно від того, отримували хворі раніше терапію чи ні, в целом склав 90,6%. Переконливі дані продемонстровані при лікуванні даної комбінаціей первинних, раніше нелікованих хворих. Так, за результатами ісследованія B. Schmitt et al. [26], у раніше лікованих хворих відповідь коливається NОТ 70 до 94% з ПР 1134%, а у первинних, раніше нелікованих, пацієнтів 6488% і 2146% відповідно.

Невеликий власний досвід переконує нас у доцільності застосування флударабіна в поєднанні з циклофосфамідом при рефрактерних формах НХЛ [27]. У дослідження було включено 17 хворих з НХЛ (ХЛЛ /лімфома з малих лімфоцітов, дифузна Вкрупноклеточная лімфома, Вклеточний пролімфоцітарний лейкоз, фолікулярна лімфома 1 і 2 типів, лімфоплазмоцітарная лімфома) в возрасте від 45 до 70 років з вираженою генералізацією пухлинного процесу ( IV ст., прі ХЛЛ класифікація K. Rai) і рефрактерних до попередньої ХТ. Хворі разделени на 2 групи: 1 група 11 пацієнтів, які отримували представлену више програму FluCyD (від 2 до 6 курсів з інтервалом 4 тижні); 2 група 6 больних, яким флударабіну призначався у вигляді монотерапії (25 мг /м 2 5 дней від 2 до 6 циклів). Контрольну групу склали 19 хіміорезистентного больних з НХЛ IV ст. (З такими ж гістологічними варіантами), яким проводілось лікування по стандартній програмі CHOP. Оцінка протипухлинного ответа здійснювалася згідно з загальноприйнятими міжнародними критеріями. Повна реміссія: відсутність будь-яких ознак лімфоми протягом 1 місяця після констатаціі первинної ПР. Часткова ремісія: зменшення розмірів пухлинного образованія, найбільшого до початку лікування, більш ніж на 50% (при вимірюванні двох діаметров) за відсутності появи (збільшення) інших пухлинних утворень. NМенее ніж часткова ремісія: зменшення розмірів пухлинного освіти, наібольшего до початку лікування, менш ніж на 50%. Стабілізація захворювання: Пропущено змін розмірів пухлинних утворень. Прогресування заболеванія: поява нових пухлинних утворень або збільшення розмірів хоча би одного з раніше існуючих пухлинних утворень більш ніж на 25%, або появленіе (поновлення) Всімптомов до закінчення 3 місяців після констатації стабілізаціі захворювання або ремісії. Рецидив: поява нових пухлинних образованій або збільшення розмірів хоча б одного з раніше існуючих опухолевих утворень більш ніж на 25%, або поява (поновлення) Всімптомов після 3 міс після констатації стабілізації захворювання або реміссіі.

При застосуванні програми FluCyD виразний позитивну відповідь отримана у 8 (72,7%) хворих. При цьому ПР вдалося досягти у 3 (37,5%), ЧР у 3 (37,5%) і менше чем часткову у 2 (25%) хворих. Ме повної ремісії на момент обрахування результатов дослідження склала 8 міс, часткової 4 міс, менше ніж часткової 2 і 3 міс. Ще у 2 (28,6%) хворих, що одержали 2 курсу лікування, спостерігалася стабілізація захворювання. Лише в одного пацієнта з дифузною Вкрупноклеточной лімфомой лікування виявилося неефективним. Гематологічна токсичність (III ст. Nміелосупрессіі за критеріями ВООЗ) зареєстрована у 4 (36%) хворих. NІнфекціонние ускладнення відзначені у 5 (45%) хворих (у 2 herpes zoster, у 2 острий бронхіт з субфебрильною температурою і в 1 хворого через 2 тижні після курса спостерігався розвиток вірусного гепатиту В). При оцінці ефективності монотерапіі флударабіну відповідь зареєстрований у 4 (66,6%) хворих, причому у 2 (33,3%) хворих досягнута ПР і у 2 (33,3%) ЧР (тривалість ремісій від 4 до 1912 міс). У 2 (33,3%) пацієнтів відзначена стабілізація захворювання. У всіх больних на тлі курсів відзначалася нейтропенія (III ст.), А у 4 (66,6%) тромбоцітопенія (III ст.). У контрольній групі хворих, які отримували тільки схему CHOP, частота відповіді склала 53%. У 1 (5%) пацієнта досягнута ПР, у 9 (48%) ЧР (Ме 4,6 міс). У 5 (26%) хворих спостерігалася стабілізація патологічного процесса і у 4 (21%) лікування виявилося неефективним. Трьом хворим у зв'язку з Пропущено ефекту, що виражалося в збереженні у них залишкових пухлинних масс, додатково була призначена локальна gтерапія. При цьому вдалося біля 1 больного добитися розвитку ПР тривалістю 12 міс і у 2х ЧР тривалістю 4 і 6 міс.

Таким чином, наші дані підтверджують високу ефективність флударабіну при леченіі хворих НХЛ, рефрактерних до попередньої ХТ, однак більш результатівна програма FluCyD, яка характеризується виразною протівоопухолевой активності і у цілому перевищує ефективність як монотерапії флударабіном, так і стандартного протоколу CHOP.

Деякі дослідники намагалися отримати більш високий показник ремісії за рахунок додати до цієї комбінації третього цітостатіческого препарату . Наприклад, G. Santini et al. [28] призводять результати лікування 53 хворих з рецидивуючими НХЛ МСЗ. 22 пацієнта отримували 3х дневную комбінацію флударабіну з циклофосфамідом (FLU /CY), а 31 додатково мітоксантрону 10 мг /м 2 1 день (FLU /CY /MITO). Обидва режиму оказалісь ефективні, але відмінностей у частоті досягнення повних і часткових реміссій не виявлено: ПР 58%, ЧР 30%. Однак слід зазначити, що при прімененіі FLU /CY /MITO повну ремісію вдалося досягти у 60% хворих з фоллікулярной лімфомою і у 40% хворих з лімфомою з клітин мантійної зони (з группи пацієнтів з поганим прогнозом). Необхідно підкреслити, що складність достіженія першої ПР і її збереження протягом відносно тривалого періода часу є однією з терапевтичних проблем при фолікулярної лімфоме [3,29]. Тому повідомлення з використання поєднання флударабіну з мітоксантроном є цілком обнадійливими. Результативність такого сочетанія перевищує 90%, а ПР вдається отримати в 5667%. Велика кількість робіт прі фолікулярних лімфомах присвячено FMDрежіму (флударабіну 2025 мг /м 2 13 дні, мітоксантрону 812 мг /м 2 1 день, дексаметазон 20 мг /м 2 15 дні або преднізолон 40 мг /м 2 15 дні), застосування якого позволяет отримати до 94% відповідей (47% ПР, причому частина хворих PCRнегатівние), даже у пацієнтів, які лікувалися раніше інтенсивної ХТ [30]. А при застосуванні даного протокола в якості терапії I лінії частота досягнення ПР виявилася ще вище (79%) при загальному відповіді 95% [31,32]. Надзвичайно важливо звернути увагу на те, что при досягненні ПР в 82% випадків реєструвалися молекулярні ремісії та в 84% ПР зберігалися протягом 2х років. З побічних ефектів даної комбінації автори відзначили лише опортуністичні інфекції. DD Wilder et al. [32] счітают схему FMD альтернативної програмі CHOP при лікуванні хворих з фоллікулярной лімфомою і високою пухлинної масою.

Існують і інші поєднання. Так, переконливі результати отримані при леченіі рецидивуючих, рефрактерних, високоагресивних і прогностично неблагопріятних форм НХЛ комбінацією флударабіну з цисплатином і цітарабіном . Багато авторів розглядають цю комбінацію в даних сітуаціях як Salvageтерапіі (терапії порятунку). JF Seymour et al. [33] пріменілі її у 45 хворих, у 85% яких була діагностована дифузна Вкрупнокеточная або імунобластні лімфома, а у 18% лімфома з клітин мантійної зони. Загальний відповідь склав 48% (ПР 7%, ЧР 41%). Але найбільш чутливими оказалісь пацієнти з лімфомою з клітин мантійної зони у порівнянні з іншими гістологіческімі варіантами (88% проти 39%). Актуаріальная 2х річна вижіваемость в цілому склала 20 ? 6%, а при НХЛ зони мантії 50 ? 18%. Автори делают висновок про ефективність даної комбінації при НХЛ, але переважніше лімфоми з клітин мантійної зони. Цікаво уявити програму FLUDAP , що містить флударабіну, дексаметазон, цітозар і цисплатину. JA Child et al. [34] повідомили про її ефективність при рецидивуючих і рефрактерних формах агресивних НХЛ. У дослідження було включено 33 пацієнти, у 73% з которих зареєстрована рефрактерність до раніше проведеної ХТ і більшість з ніх перебували у просунутих стадіях захворювання. У 13 хворих отримано відповідь (у 5 ПР, у 3 хороша часткова ремісія й у 5 ЧР). Всім хворим в подальшому проізведена трансплантація кісткового мозку. Ще більш ефективним при лікуванні НХЛ оказалась комбінація MIFAP, що включає введення флударабіну (15 мг /м 2 протягом 12 годин 14 дні), цитарабіну (50 мг /м 2 інфузії до 22 годин 14 дні) , цісплатіни (25 або 30 мг /м 2 добові інфузії 14 дні), мітоксантрону (4 мг /м 2 25 дні). Загальний відповідь при призначенні цієї схеми, за даними M. NHanel et al. [35], які також вважають її Salvageтерапіей, отриманий в 61%, при етом у 28% хворих досягнута ПР і у 33% ЧР. 3летняя вільна від невдач лікування вижіваемость склала 40%, загальна 60%.

Протягом останніх років з'явилися численні повідомлення з вивчення еффектівності поєднання флударабіну з ідарубіцину , що володіє рядом унікальних фармакологічних властивостей. У 1997 році F. Coracciolo et al.[36] опублікували результати пілотного дослідження, у якому при індолентних лімфомах НСЗ була вивчена ефективність комбінації флударабіну з ідарубіцину та преднізолоном (FLIDA). Загальний відповідь, за їх даними, склав 93,8% (ПР 43,8%, ЧР 50%). PL Zinzani et al. протягом 3 років використовували таку комбінацію [3740] і в 2000 опублікували результати багатоцентрового рандомізованого ісследованія по зіставленню ефективності монотерапії флударабіну та схеми FluID (флударабіну 25 мг /м 2 13 дні, ідарубіцину 1912 мг /м 2 у 1й день) при індолентних лімфомах IIIV ст. і лімфомі з клітин мантійної зони. У ісследованіе були включені 199 хворих у віці 2565 років з уперше виявленим заболеваніем, 101 з яких отримали монотерапію флударабіну, а 98 FluID (по 6 курсов). Показано, що обидва режими високоефективні, але видимих відмінностей у частоте настання повних та часткових ремісій не виявлено. Так, у групі больних, які отримували флударабіну, частота ПР склала 47%, а ЧР 37%, у FluID группе 39% і 42% відповідно. Однак аналіз результативності в залежності від морфологіческого варіанту лімфоми дозволив довести більшу ефективність флударабіна в порівнянні з FLUIDрежімом в лікуванні фолікулярних лімфом (60% і 40%), але меншу при інших варіантах лімфом (при лімфомі з малих лімфоцитів 29% проти 43 %, при іммуноцітоме 23% і 38 відповідно) за винятком лімфоми з клітин мантійної зони, при якій відмінності були не істотними. Тим часом отдаленние результати в групах хворих виявилися не порівнянні, так як ПР билі більш стійкими при використанні комбінації FLUID. Крім того, при Ме наблюденія 19 міс ПР у групі хворих, які мали лише флударабіну, збереглася в 62%, а в групі FluID в 84%. Значущих відмінностей у токсичності обох протоколів не виявлено. Мієлосупресія з розвитком IIIIV ст. пригнічення кровотворення обнаружена у 8,7% хворих, які отримували флударабіну і у 7,7% FLUID. Автори приходять к висновку про доцільність використання комбінації FluID при індолентних лімфомах, що дозволяє збільшити тривалість повної ремісії. Особливо еффектівна ця комбінація при лімфомі з малих лімфоцитів і іммуноцітоме. Що касается НХЛ зони мантії, то, як відомо, вона характеризується агресивним теченіем і незважаючи на високий показник відповіді (5070%) на різні хіміотерапевтіческіе режими, у всіх хворих швидко настає прогресія заболеванія, а Ме виживаності не перевищує 3 років [ 41]. Між тим застосування флударабіна виявилося вельми перспективним. Проте вже в II фазі клінічних іспитаній D. Decaudin et al. [42] переконливо показали, що при монотерапії флударабіном лише у 33% хворих вдається отримати часткову відповідь продолжітельностью 48 міс. Разом з тим комбінація флударабіну з циклофосфамідом високо ефективна як у хворих de novo , так і при рецидиві або рефрактерних формах лімфоми з клітин мантійної зони. Терапевтичний відповідь при прімененіі даної комбінації препаратів, за результатами роботи BJ Cohen et al.[43], склав 63% (ПР 30%, ЧР 33%), а загальна виживаність 17,5 міс. У хворих, ранее нелікованих, показник відповіді досяг 100% (ПР 70%), а виживаність 42,3 мес.

Вивчалися та інші, більш рідкісні сполучення з флударабіну . A. NYounes et al. [44] представили результати I фази клінічних випробувань за прімененію при НХЛ МСЗ флударабіну (20 мг /м 2 протягом 5 днів) в сочетаніі з паклітакселом (60 мг /м 2 одноразово внутрішньовенно протягом 7296 годин). У дослідження було включено 19 хворих з рецидивами захворювання. У целом відповідь склав 50% (у 2 хворих зареєстрована ПР тривалістю 22 і 17 міс). З побічних ефектів звертається увага лише на розвиток нейтропеніческой гарячки у 5 хворих, а також стоматиту (14%), нейропатії (14%) і гіпотензії (14%). На думку авторів, комбінація флударабіну з паклітакселом є високоактивної і може бути рекомендована для лікування рецідівірующіх форм НХЛ.

Слід звернути увагу ще на одну проблему, пов'язану з лікуванням больних НХЛ похилого віку . Як відомо, частота виникнення НХЛ увелічівается з віком до моменту постановки діагнозу більше половини хворих старше 60 років [45]. У багатьох дослідженнях встановлено, що літні хворі, получающіе агресивну терапію з приводу НХЛ, мають гірший результат, ніж молоді паціенти, які отримують аналогічне лікування. Вважається, що вік старше 60 років является незалежним прогностичним фактором [3,46]. Літні хворі на момент діагноза, як правило, мають більш високий показник по IPI (Міжнародний прогностіческій індекс) в порівнянні з молодими хворими. При лікуванні літніх больних НХЛ, що мають фактори несприятливого прогнозу, виникають проблеми, связанние ще і з тим, що таким хворим необхідно призначення високодозових режімов ХТ, що містять антрациклінові антибіотики, зокрема, доксорубіцин у полних дозах, високі дози циклофосфаміду. Однак таке лікування може призвести до осложненіям з боку серця з швидким розвитком дилатаційною міокардіопатією, Nа в подальшому хронічної серцевої недостатності [47,48]. Всі вишеперечісленние факти пояснюють прагнення призначати літнім пацієнтам високоеффектівние і одночасно малотоксичні препарати. У зв'язку з цим перспектівно використання програм, що включають флударабіну, який менш токсічен, добре переноситься і не робить серйозного впливу пошкоджуючого на серцевий м'яз. R. Bordonaro et al. [49] розглядають флударабіну як Salvageтерапіі літніх пацієнтів при рецидиві або рефрактерних формах НХЛ. Хоча следует відзначити, що не всі дослідники дотримуються такої точки зору. У одном з досліджень GELA [50] хворим старше 59 років з фолікулярними лімфомами рандомізірованно був призначений флударабіну або циклофосфамід в комбінації з доксорубіціном, теніпозідом і преднізолоном (CHVP) та інтерферон. Застосування схеми CHVP супроводжувалося більш високою частотою досягнення ПР, а 2х річна вижіваемость вільна від невдач лікування склала 63% проти 49% серед хворих, получавшіх монотерапію флударабіну. Загальна виживаність у групі флударабіну била нижче (62% проти 77%). Повідомимо, літнім пацієнтам також слід рекомендовать використання комбінації флударабіну з іншими цитостатичними препаратамі. Це, зокрема, підтверджено дослідженням G. Marotta et al.[51]. Поєднання флударабіну з циклофосфамідом, навіть у знижених дозах, дозволило авторам отримати більш високий терапевтичний відповідь (85%), ПР (15%) і ЧР (70%) і одночасно знизити токсичність.

В даний час для посилення дії флударабіну і подолання резістентності до нього деякими авторами пропонується комбінувати його не только з іншими цитостатичними, але і нецітостатіческімі препаратами рітуксімабом (Мабтерой), алемтуцумабом (Campath1H), Пентоксифілін [52,53]. NKeating MJ et al. [53], застосувавши при неефективності флударабіну Campath1H, получілі об'єктивну відповідь у 33% хворих (ПР 2%, ЧР 31%) з Ме відповіді 1,5 міс. У целом Ме виживаності склала 16 міс, а для відповіли на лікування 32 міс. NПерспектівно використання ритуксимабу для лікування хворих НХЛ. У дослідженні, проведенном в США MD Anderson Cancer Center, 79 раніше не лікованих хворих ХЛЛ получілі по 6 курсів терапії, що включає ритуксимабу, флударабіну, циклофосфамід. NОбщая ефективність лікування склала 95%, при 66% повних ремісій. Висока еффектівность даного протоколу нещодавно була продемонстрована в дослідженнях Т.Е. Бялик і співавт. [54]. Авторам вдалося у 12 з 14 хворих з ХЛЛ (6 з них ранее не отримували лікування, у 8 спостерігалося прогресування захворювання) досягти ответа (у 9 ПР, у 3 ЧР). Хоча кількість хворих невелика, проте полученние результати обнадіюють. Наш власний досвід по використанню данного протоколу також ще вкрай недостатній. Лікування проведено 2 хворим ХЛЛ (IV ст. По Rai). В одного з них ПР отримана після 3 курсів лікування (триває уже 8 міс), в іншого після 2 курсів (триває 5 міс).

Що стосується використання флударабіну при трансплантації кісткового мозга , то не можна не відзначити актуальність і високу ефективність неміелоаблатівних режимів кондиціювання, які розглядаються в даний время в якості альтернативи мієлоаблативну режимам при проведенні трансплантаціі стовбурових клітин при різних злоякісних та інших заболеваніях системи крові [55]. Алогенної трансплантація периферичних стволових клітин вважається одним з методів вибору при лімфоїдних пухлинах. NМежду тим використання мієлоаблативну режимів супроводжується високою токсічностью і смертністю хворих [56,57]. флударабіну є основою неміелоаблатівних режимів . Як було показано A. Nagler et al. [58], при аллогенной трансплантації периферичних стовбурових клітин із застосуванням неміелоаблатівного режиму кондиціювання в прогностично несприятливою группе хворих НХЛ, 37месячная загальна та вільна від хвороби виживаність составіла 40%, а ймовірність рецидиву 26%. У групі з 26 хворих з різними заболеваніямі (гострий і хронічний лейкоз, НХЛ, мієлодиспластичний синдром, генетіческіе порушення) після алогенної трансплантації через 1 рік, по результатам дослідження S. Slavin et al. [55], живі залишалися 85% пацієнтів, а 81% були вільні від хвороби. 14месячная актуаріальная виживання склало 77, 5% (95% конфіденційний інтервал).

Слід зазначити, що в цілому флударабіну добре переноситься , лішь зрідка спостерігається нудота, блювання, алопеція. Правда, при використанні флударабіна повідомляється, як уже зазначалося, про розвиток гранулоцитопенії, тромбоцітопеніі і СD4лімфопеніі (IIIIV ст. Мієлосупресії за критеріями ВООЗ вознікает у 2079% хворих). У 1520% хворих спостерігаються інфекційні ускладнення (частіше з боку легенів), які значно збільшуються, якщо курс сочетается з кортикостероїдами [59]. Виникненню інфекційних ускладнень способствует не тільки цитостатична нейтропенія, але і імуносупресивну воздействіе флударабіну, що сприяє виникненню опортуністичних інфекцій [60]. Можлива реактивація вірусу ЕпштейнБарра, що підтверджено у ісследованіях DJ Shields et al. [61]. Автори описали 5 пацієнтів з Вклеточнимі лімфопроліфератівнимі захворюваннями, в 3 з яких на фоні лікування флударабіну с використанням PCRреакціі був виявлений вірус ЕпштейнБарра, а в подальшому наблюдалась трансформація пухлини в високозлокачественную. А YL Chee et al.[62] продемонстрували 2 хворих, у яких на фоні лікування флударабіну наблюдалась втрата зору. Використання PCRреакціі дозволило виявити в сльозі больних вірус Varicellazoster. Розвиток у одного із спостережуваних нами хворих, вірусного гепатиту В на тлі проведення 2 курсів FluCyD, не виключає Можливо реактивації HBV. Відомо, що у 2050% HBsAgпозітівних хворих на фоне імуносупресивної або цитостатичної терапії спостерігається реактивація HBV [63]. Використання гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (КСФ) після окончанія курсу лікування флударабіну достовірно зменшує частоту інфекційних осложненій. Так, при застосуванні схеми MIFAP, за даними M. Hanel et al. [35], гематологіческая токсичність IV стадії спостерігалася у всіх хворих, а токсична летальность (септицемія) склала 4%. Призначення G. Santini et al. [28] з профілактіческой метою антибіотиків і КСФ (при III ст. Гематологічної токсічності) дозволило повністю запобігти розвитку інфекційних ускладнень (лише один пацієнт помер через 3 міс після досягнення ремісії від невідомої прічіни).

негематологічна побічні ефекти (периферична нейропатія, інтерстіціальние пневмоніти, гепатити) виникають рідше і частіше відповідають III стадіі [64]. S. Garg et al. [65] описали 73летнюю жінку, у якої після леченія флударабіну протягом 2 тижнів спостерігалася лихоманка і кашель. При рентгенографіі грудної клітини виявлено нодулярним ураження легень, а при гістологіческом дослідженні мононуклеарних інтерстиціальна інфільтрація легочной тканини, причина якої не була пов'язана з пухлиною, інфекцією або пораженіем судин. Призначення кортикостероїдів призвело до одужання хворої. Nз інших ускладнень слід відзначити можливість розвитку аутоімунної гемолітіческой анемії, особливо у хворих, які вже мали в анамнезі епізоди аутоіммунной гемолітичної анемії. Є повідомлення про розвиток аутоімунної тромбоцітопеніі, синдрому розпаду пухлини з урикемії і хвороби ? трансплантат протів господаря ?, що виникає в період або після лікування флударабіну при звичайних гемотрансфузіях і зумовленій викликається препаратом глибокої імуносупресією [11,66]. Описані поодинокі випадки розвитку у віддалені терміни після лікування флударабіном вторинного мієлодиспластичного синдрому [67] і гострого міелобластного лейкозу [68].

З метою зниження токсичності M. Bocchia et al. [69] запропонували Використано малі дози флударабіну (FLU) з епірубіціном (EPI) і циклофосфамідом (CY), так званий FLECрежім (EPI 60 мг /м 2 1й день, FLU 15 мг /м 2 (не більше 25 мг) і CY 250 мг /м 2 протягом 4 дней). У дослідження було включено 30 хворих НХЛ de novo , з рецидивом або рефрактерність до раніше проведеної ХТ. В цілому відповідь склав 79% (ПР 43%, ЧР 36%). У 9 з 13 хворих, які досягли повної клінікогематологіческой ремісії, в срокі 223 місяці (в середньому 13 місяців) спостерігався рецидив захворювання. NНейтропенія відзначена у 43% хворих, лихоманка у 26% з виникненням документірованних інфекційних ускладнень тільки у 2 з 30 (6%) пацієнтів. А G. NMarotta et al. [51], як вже зазначалося вище, запропонували хворим літнього возраста призначати 4х денну схему, що включає низькі дози флударабіну і ціклофосфаміда. Авторам вдалося не тільки отримати високий терапевтичний відповідь, Але і знизити частоту ускладнень. Лише у 4 (20%) з 20 хворих спостерігалася нейтропенія і у 1 пацієнта інфекційні ускладнення, що зажадали призначення сістемних антибіотиків і КСФ.

Привертають до себе увагу і поки ще поодинокі відомості про Використання флударабіну при Т і NKклеточних пухлинах [70]. JJ Scarisbrick et al. [71] застосували комбінацію флударабіну з циклофосфамідом (щомісячні 3х денні цикли протягом 36 міс) 12 хворим Тклеточнимі неходжкінські лімфомамі шкіри (у 8 пацієнтів верифікована хвороба Сезарі, а в 3 пухлинна стадія грибоподібний мікоз). У 5 пацієнтів з хворобою Сезарі отримано відповідь (у 1 полная, у 4 часткова ремісія) і в одного пацієнта з пухлинною стадією грібовідного мікозу стабілізація захворювання. Тривалість відповіді склала 10 міс, виживаність 11 міс. Такі результати обумовлені чутливістю Тклеточних лімфом шкіри до комбінації флударабіну з циклофосфамідом, що володіють сінергічной токсичністю.

Таким чином, вже сьогодні ми маємо у своєму розпорядженні достатній досвід по застосуванню флударабіна у хворих НХЛ. Представлений огляд літератури переконливо показивает, що сучасна терапія хворих НХЛ немислима без Використання флударабіну . Більшість дослідників вважають його для больних НХЛ засобом ? порятунку ?. Відомі складності при терапії рецидивів болезні і рефрактерних форм НХЛ. Слід зазначити, що флударабіну використовується Як в якості терапії I лінії, так і з метою подолання хіміорезистентного, а также при розвитку рецидиву захворювання. Застосування флударабіну, особливо в комбінаціі з іншими дієвими цитостатичними препаратами, дозволило существенно підвищити частоту досягнення об'єктивної відповіді, повної клінікогематологіческой ремісії захворювання, збільшити виживаність і длітельность життя хворих. Необхідно пам'ятати, що більшість хворих НХЛ це ліца похилого та старечого віку, обтяжені супутніми захворюваннями. NSalvageтерапіей в таких ситуаціях нерідко є програми, що включають флударабін. І, нарешті, цей препарат добре зарекомендував себе при Використання в неміелоаблатівних режимах кондиціонування при трансплантації періферіческіх стовбурових клітин.

Безумовно, поки нам відомі ще не всі грані можливостей цього препарату. NАле вже зараз флударабіну має всі підстави зайняти належне йому місце в небогатом арсеналі дієвих протипухлинних препаратів.

Література:

1. Czuczman MS, Fallon A., Mohr A. et al. Rituximab in combination with CHOP or fludarabine in lowgrade lymphoma //Semin. Oncol. 2002. Vol. 29 (Suppl. 2). P. 3640.

2. Абдулкадир К.М., Самускевіч І.Г., Бессмельцев С.С. та ін Діагностика і леченіе хворих неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності //Посібник для лікарів, СПб., 2000.

3. Піддубна І.В. Обгрунтування лікувальної тактики при неходжкінських лімфомах // Современная онкологія. 2002. № 1. С. 37.

4. Бессмельцев С.С., Абдулкадир К.М. Можливості застосування похідних нітрозометілмочевіни і вепезіда у хіміотерапії множинної мієломи і злокачественних лімфом //Сучасна онкологія. 2002. № 1. С. 2529.

5. Osterman B., CavallinStahl E., Hagberg H. et al. Highgrade nonHodgkins lymphoma stage I. A retrospective study of treatment, outcome and prognostic factors in 213 patients //Acta Oncol. 1996. Vol. 35. P. 171177.

6. Vargo F., Demeter J. Progress in treatment of nonHodgkins lymphomas //Magy Onkol. 2001. Vol. 45. P. 4550.

7. Cheson BD Perspectives on purine analogues //Hematol. Cell. Ther. 1996. NVol. 38 (Suppl. 2) P. S109116.

8. Fidias P., Chabner BA, Grossbard ML Purine analogs for the treatment of lowGrade lymphopoliferative disorders //Oncologist. 1996. Vol. 1. P. 125139.

9. Ogura M. Recent progress in the treatment of malignant lymphoma //Gun To Kagaku Ryoho. 2001. Vol. 28. P. 12131235.

10. Johnson SA, Thomas W. Therapeutic potential of purine analogus combinations in the treatment of lymphoid malignancies //Hematol. Oncol. 2000. NVol. 18. P. 141153.

11. Волкова М.А. Флударабіну нова ера в терапії хронічного лімфолейкозу // Новое в онкології: СБ наукових праць /За ред. І.В. Піддубний, Н.А. Огнерубова, Воронеж (Воронезький Університет). 1998. вип. 3. С. 611.

12. Adkins JC, Peters DH, Markham A. Fludarabine. An update of is pharmacology and use in the treatment of haematological malignancies //Drugs. N1997. Vol. 53. P. 10051037.

13. Khouri IF, Keating M., Korbling M., Przepiorka D. et al. Transplantlite: induction of graftversusmalignancy using fludarabinebased nonablative chemotherapy and allogeneic blood progenitorcell transplantation as treatment for lymphoid malignancies //J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 28172824.

14. Півнік А.В., Кременецька А.М., Яхніна Є.І. та ін Перший досвід лікування зрелоклеточних лімфопроліферативних захворювань аналогами пурину //Проблеми гематологіі та переливання крові. 1996. 2. С. 5562.

15. Tondini C., Balzarotti M., Rampinelli I. et al. Fludarabine and cladribine in relapsed /refractory lowgrade nonHodgkins lymphoma: a phase II randomized study //Ann. Oncol. 2000. Vol. 11. P. 231233.

16. Tinmouth A., Zanke B., Imrie KR Fludarabine in alkylatorresistant follicular nonHodgkins lymphoma //Leuk. Lymphoma. 2001. Vol. 41. P. 137145.

17. Falkson CI Fludarabine: a phasa II trial in patients with previously treated lowgrade lymphoma //Am. J. Clin. Oncol. 996. Vol. 19. P. 268270.

18. Caspard H., Bastion Y., Haioun C. et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate as firstline treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte //Clin. NOncol. 1996. Vol. 14. P. 514519.

19. Marcus R. Fludarabine alone compared to CVP in patients with nonHodgkins lymphoma //Leukaemia and lymphoma. 1999. Vol. 1, Abstr. 217 (VII International Conference on Malignant Lymphoma, 25 June, 1999, Lugano Switztrland).

20. Johnson S., Smith AG, Loffler H. et al. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advancedstage chronic lymphocytic leukaemia. NThe French Cooperative Group on CLL //Lancet. 1996. Vol. 347. P. 14321438.

21. Leporrier M., Chevret S., Cazin B. et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients //Blood. 2001. Vol. 98, P. 23192325.

22. Zinzani PL, Bendandi M., Magagnoli M. et al. Results of a fludarabine induction and alphainterferon maintenance protocol in pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia and lowgrade nonHodgkins lymphoma //Eur. J. NHaematol. 1997. Vol. 59. P. 8288.

23. Lazzarino M., Orlandi E., Montillo M. et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and dexamethasone (FluCyD) combination is effective in pretreated lowgrade nonHodgkins lymphoma //Ann. Oncol. 1999. Vol. 10. P. 5964.

24. Hochster HS, Oken MM, Winter JN et al. Phase I study of fludarabine plus cyclophosphamide in patients with previously untreated lowgrade lymphoma: results and longterm followup a report from the Eastern Cooperative Oncology Group //J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. P. 987994.

25. Hallek M., Schmitt B., Wilhelm M. et al. Fludarabine plus cyclophosphamide is an efficient treatment for advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a phase II study of the German CLL Study Group //Br. NJ. Haematol. 2001. Vol. 114. P. 342348.

26. Schmitt B., Wendtner CM, Bergmann M. et al. Fludarabine combination therapy for the treatment of chronic lymphocytic leukemia //Clin. Lymphoma. 2002. NVol. 3. P. 2635.

27. Бессмельцев С.С., Абдулкадир К.М., Самускевіч І.Г. та ін Досвід Використання флударабіну в терапії хворих неходжкінські лімфоми // Актуальние питання гематології та трансфузіології (матеріали Російської научнопрактіческой конференції, присвяченій 70 років Російського научноісследовательского інституту гематології та трансфузіології, СанктПетербург, 1820 червня 2002 року). СанктПетербург, 2002. С. 9899.

28. Santini G., Nati S., Spriano M. et al. Fludaraine in combination with cyclophosphamide plus mitoxantrone for relapsed or refractory lowgrade nonHodgkins lymphoma //Haematologica. 2001. Vol. 86. P. 282286.

29. Піддубна І.В. Неходжкінські лімфоми //Клінічна онкогематологія /Під ред. М.А. Волкової. М., 2001. С. 336375.

30. Crawley CR, Foran JM, Gupta RK et al. A phase II study to evaluate the combination of fludarabine, mitoxantrone and dexamethasone (FMD) in patients with follicular lymphoma //Ann. Oncol. 2000. Vol. 11. P. 861865.

31. Boogaerts M. Innovative chemotherapeutic approaches to the treatment of CLL and indolent lymphoma //Hematologic malignancies. Current management and future directions: Super Saturday corporate symposium preceding the 28th World Congress of the International Society of Hematology (Toronto, 2000. P. 45)

32. Wilder DD, Ogden JL, Jain VK Efficacy of fludarabine /mitoxantrone /dexamethasone alternating with CHOP in bulky follicular nonHodgkin; s lymphoma //Clin. NLymphoma. 2002. Vol. 2. P. 229237.

33. Seymour JF, Grigg AP, Szer J. et al. Cisplatin, fludarabine, and cytarabine: a novel, pharmacologically designed salvage therapy for patients with refractory, histologically aggressive or mantle cell nonHodgkins lymphoma // Cancer. 2002. Vol. 1. P. 585593.

34. Child JA, Johnson SA, Rule S. et al. FLUDAP: salvage chemotherapy for relapsed /refractory aggressive nonHodgkins lymphoma //Leuk. Lymphoma. 2000. Vol. N37. P. 309317.

35. Hanel M., Kroger N., Kroschinsky F. et al. Salvage chemotherapy with mitoxantrone, fludarabine, cytarabine, and cysplatin (MIFAP) in relapsing and refractory lymphoma //J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001. Vol. 127. P. 387395.

36. Caracciolo F., Capochiani E., Papineschi F., Petrini M. A new effective treatment for indolent lymphoma: a pipot study with fludarabine, idarubicin and prednisolone combination (FLIDA) //Hematol. Oncol. 1997. Vol. 15. P. 2731.

37. Zinzani PL, Bendandi M., Gherlinzoni F. et al. FLUID (fludarabine and idarubicin) regimen as salvage therapy in pretreated lowgrade nonHodgkins lymphoma //Haematologica. 1996. Vol. 81. P. 168171.

38. Zinzani PL Idarubicin in lowgrade nonHodgkins lymphomas //Haematologica. N1997. Vol. 82. P. 2324.

39. Zinzani PL, Magagnoli M., Moretti L. et al. Fludarabinebased chemotherapy in untreated mantle cell lymphomas: an encouraging experience in 29 patients //Haematologica. 1999. Vol. 84. P. 10021006.

40. Zinzani PL, Magagnoli M., Moretti L. et al. Randomized trial of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treatment in patients with indolent or mantlecell lymphoma //J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. P. 773779.

41. Densmore JJ, Williams ME. Mantle cell lymphoma //Curr. Treat. Options Oncol. 2000. Vol. 1. P. 281285.

42. Decaudin D., Bosq J., Tertian G. et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate in patients with manlecell lymphomas //J /Clin. Oncol. 1998. Vol. N16. P. 579583.

43. Cohen BJ, Moskowitz C., Straus D. et al. Cyclophosphamide /fludarabine (CF) is active in the treatment of mantle cell lymphoma //Leuk. Lymphoma. 2001. NVol. Vol. 42. P. 10151022.

44. Younes A., Rodriguez MA, McLaughlin P. et al. Phase I study of fludarabine and paclitaxel for the treatment of lowgrade nonHodgkins lymphoma //Leuk. NLymphoma. 1997. Vol. 26. P. 7782.

45. Glass AG, Karnell LH, Menck HR The National Cancer Data Base report on nonHodgkins lymphoma //Cancer. 1997. Vol. 80. P. 23112315.

46. Jelic S., Milanovic N., Tomasevic Z. et al. Comparison of two nonanthracyclinecontaining regimens for elderly patients with diffuse largecell non Hodgkins lymphomapossible pitfalls in results reporting and interpretation // Neoplasma. 1999. Vol. 46. P. 394399.

47. Бессмельцев С.С., Абдулкадир К.М. Ультразвукова діагностика в гематологіческой практиці. СПб: ? KN ?, 1997. 176 с.

48. Crivellari D., Bonetti M., CastiglioneGertsch M. et al. Burdens and benefits of adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil and tamoxifen for elderly patients with breast cancer: the International Breast Cancer Study Group Trial VII //J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. P. 14121422.

49. Bordonaro R., Ferrau F., Giuffrida D. et al. Fludarabine as an active and well tolerated salvage therapy in an elderly heavily pretreated Hodgkins disease patients: a case report //Tumori. 1999. Vol. 85. P. 288289.

50. Coiffier B., NeidhardtBerard EM, Tilly H. et al. Fludarabine alone compared to CHVP plus interferon in eldery patients with follicular lymphoma and adverse prognostic parameters: a GELA study. Groupe dEtudes des lymphomes de lAdulte //Ann. Oncol. 1999. Vol. 10. P. 11911197.

51. Marotta G., Bigazzi C., Lenoci M. et al. Lowdose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with Bcell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy //Haematologica. 2000. Vol. 85. P. 12681270.

52. Alas S., Bonavida B., Emmanouilides C. Potentiation of fludarabine cytotoxicity on nonHodgkins lymphoma by pentoxifylline and rituximab // Anticancer Res. 2000. Vol. 20,5A. P. 29612966.

53. Keating MJ, Flinn I., Jain V. Et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study //Blood. 2002. Vol. 99. P. 35543561.

54. Бялик Т.Є., Волкова М.А., Лисюк Є.Ю. та ін Результати 3х компонентної терапіі хронічного лімфолейкозу //Актуальні питання гематології та трансфузіологіі (матеріали Російської научнопрактіческой конференції, посвященной 70 років Російського науково-дослідного інституту гематології та трансфузіологіі, СанктПетербург, 1820 червень 2002). СанктПетербург, 2002. С. 102.

55. Slavin S., Nagler A., Naparstek E. et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic disease //Blood. 1998. Vol. 91. P. 756763.

56. Grigg A., Bardy P., Byron K. Fludarabinebased nonmyeloablative chemotherapy followed by infusion of HLAidentical stem cells for relapsed leukaemia and lymphoma //Bone Marrow Transplant. 1999. Vol. 23. P. 107110.

57. Michallet M., Bilger K., Garban F. et al. Allogeneic hematopoietic stemcell transplantation after nonmyeloablative preparative regimens: impact of pretransplantation and posttransplantation factors on outcome //J. Clin. Oncol. N2001. Vol. 19. P. 33403349.

58. Nagler A., Slavin S., Varadi G. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using a fludarabinebased low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma //Bone Marrow Transplant. 2000. Vol. 25. P. 10211028.

59. Byrd JC, Hargis JB, Kester KE et al. Opportunistic pulmonary infections with fludarabine in previously treated patients with lowgrade lymphoid malignancies: a role for Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis // Am. J. Hematol. 1995. Vol. 49. P. 135142.

60. Lazzarino M., Orlandi E., Baldanti F. et al. The immunosupression and potential for EBV reactivation of fludarabine combined with cyclophosphamide and dexamethasone in patients with lymphoproliferative disorders //Br. J. Haematol. N1999. Vol. 107. P. 877882.

61. Shields DJ, Byrd JC, Abbondanzo SL et al. Detection of EpsteinBarr virus in transformations of lowgrade Bcell Lymphomas after fludarabine treatment //Mod. Patho. 1997. Vol. 10. P. 11511159.

62. Chee YL, Culligan DJ, Olson JA et al. Sightthreatening varicella zoster virus infection after fludarabine treatment //Br. J. Haematol. 2000. Vol. N110. P. 874875.

63. Rossi G., Pelizzari A., Motta M., Puoti M. Primary prophylaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid malignancies treated with chemotherapy //Br. J. Haematol. 2001. Vol. N115. P. 5862.

64. SolalCeligny P., Brice P., Brousse N. et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate as firstline treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte //J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14. P. 514519.

65. Garg S., Garg MS, Basmaji N. Multiple pulmonary nodules: an unusual presentation of fludarabine pulmonary toxicity: case report and review of literature //Am. J. Hematol. 2002. Vol. 70. P. 241245.

66. Weiss R.,; Freiman J., Kweder SL et al. Hemolytic anemia after fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia.//J. Clin. Oncol. 1998. NVol. 16 P. 18851889.

67. Misgeld E., Germing U., Aul C., Gattermann N. Secondary myelodysplastic syndrome after fludarabine theraphy of a lowgrade nonHodgkins lymphoma //Leuk. NRes. 2001. Vol. 25. P. 9598.

68. Bernasconi P., Orlandi E., Cavigliano P. et al. Translocation (8; 16) in a patient with acute myelomonocytic leukemia, occurring after treatment with fludarabine for a lowgrade nonHodgkins lymphoma //Haematologica. 2000. Vol. 85. NP. 10871091.

69. Bocchia M., Bigazzi C., Marconcini S. et al. Favorable impact of lowdose fludarabine plus epirubicin and cyclophosphamide regimen (FLEC) as treatment for lowgrade nonHodgkins lymphomas //Haematologica. 1999. Vol. 84. P. 716720.

70. Wiedmann E., Boehrer S., Chow KU et al. Treatment of aggressive, or progressing indolent peripheral T and NKcell neoplasias by combination of fludarabine, cyclofosphamide and doxorubicine //Onkologie. 2001. Vol. 24. P. N162164.

71. Scarisbrick JJ, Child FJ, Clift A. et al. A trial of fludarabine and cyclophosphamide combination chemotherapy in the treatment of advanced refractory primary cutaneous Tcell lymphoma //Br. J. Dermatol. 2001. Vol. 144. NP. P. 10101015.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.


Народні методи лікування

Як позбутися від поліпів у товстому кишечнику

Поділюся досвідом позбавлення від поліпів. Провів я цей процес в 1991 році, і до цього часу у мене все в нормі.

2020-07-06 17:57:30

Морквяний сік: і смачно, і корисно

Я - агроном-біохімік. Все життя займався вивченням рослин, овочів, ягід і їх лікувальними і харчовими властивостями. Мені 72 роки, пропрацював у сільському господарстві агрономом 53 року і більше 20 років був директором радгоспу. Хочу розповісти про чудо-овочі - моркви.

2020-07-06 17:23:43

Як я вилікувала дифузний зоб

Це сталося 20 років тому: я позбулася зоба. Звернула увагу, що ця хвороба не дає спокою багатьом людям. Мій щасливий досвід залишає всім надію на зцілення.

2020-07-06 17:23:55

Цистит. Хіба це справа житейська?

Він не їздить на «Мерседесі» і в дні столітнього ювілею оборонного підприємства, де трудиться не один десяток років, його прізвище не значилася в переможних реляціях про досягнення. Але більшість заводчан відмінно знає дорогу до кабінету свого «сімейного лікаря» Іллі Григоровича Бабаєва. Фахівець широкого профілю, терапевт Бабаєв в своєму здоровпункті лікує недуги, з якими ми, як правило, стикаємося в повсякденному житті. І. Г. Бабаєвим розповідає про такий вельми поширених захворювань, як цистит.

2020-07-06 17:23:55

Лікування астми народними засобами

Астма - це захворювання, що виникає при спазмах в бронхах, а причиною її виникнення є алергія. Астму можуть викликати часті простудні захворювання, якщо їхнє лікування не було достатньо ефективним, а також захворювання нирок і забруднена атмосфера.

2020-07-06 17:23:55

Секрет обліпихової олії

Я потрапляли до рук і аптечне обліпихова олія, і кустарне, мабуть, приготоване за звичайним рецептом. Ні, це було не масло, так, якась незрозуміла бліда рідина. Справжнє обліпихова олія знайшло свою славу незвичайною цілющістю, а таку цілющість масло набуває тоді, коли воно правильно приготовлене. Це поняття включає в себе багато тонкощів, які необхідно знати при приготуванні цього цілющого обліпихової олії.

2020-07-06 17:24:07

Мазь від екземи виявилася ефективною

Давно хотіла вам написати лист, але не наважувалася. Я сама з Азербайджану. 7 років живу в Росії. Хочу поділитися своїм досвідом, як можна позбутися від мокнучі екземи.

2020-07-06 17:24:08

Як позбавитися від високого тиску?

Я також хочу поділитися радою. Розкажу, як позбавився від високого тиску. У 1968 році верхній показник почав зашкалювати - 200-240. У вухах весь час стояв шум, ніби працював двигун. Ліки не допомогли.

2020-07-06 17:24:08

Вірусний гепатит «С». Не втрачайте оптимізму!

Вірус гепатиту «С» - дрібний РНК - вірус, що відноситься до сімейства флавовірусов. Вірус гепатиту «С» малоустойчів у зовнішньому середовищі, але здатний зберегти активність навіть при нагріванні до 50 градусів за Цельсієм. Основне джерело зараження - хворі з гострою або хронічною формою гепатиту «С», а також вірусоносії

2020-07-06 17:24:20

Готуйте «сани» влітку

Є хороший спосіб уникнути простудних захворювань і влітку, і взимку. Їм моя сім'я користується не перший рік.

2020-07-06 17:24:20

Медицина

Мастопатія, ендокринні захворювання, спадковість

Мастопатія, ендокринні захворювання, спадковість - доля багатьох росіянок - Щорічно від раку молочної залози вмирають приблизно 23 тис росіянок. Про це, як передає кореспондент РІА 'Новости', повідомив у вівторок на прес-конференції директор Російського онкологічного наукового центру ім.Блохіна Михайло Давидов. R

2020-07-06 17:24:21

У країнах, де популярна здорова їжа, надто багато кардіологічних захворювань

У країнах, де популярна здорова їжа, надто багато кардіологічних захворювань - На сніданок Баррі Гроувз з'їв велике яйце і 100 грамів підсмаженої на топленому салі печінки. А потім запив все це какао з подвійними вершками. На обід 72-річний Баррі зі своєю 70-річною дружиною Монікою насолодяться свининою із жирком і зеленими овочами в олії. І, нарешті, подружжя, що проживає в Оксфорді, очікує легка вечеря з сиру, домашніх яблук або груш, увінчаних вершками, і какао. Незважаючи на 40 років такої жирної дієти, Баррі важить на 3 кг менше, ніж у день весілля. У 1957 році він важив 72 кг.

2020-07-06 17:24:33

Хворих на цукровий діабет обстежує лабораторія на колесах

Хворих на цукровий діабет обстежує лабораторія на колесах - Суперсучасна пересувна лабораторія для обстеження хворих на цукровий діабет почала працювати в Нижньогородській області. Учора з її допомогою було обстежено 30 мешканців з Богородського району, сьогодні - приблизно стільки ж нижньогородців, повідомили сьогодні на презентації лабораторії.

2020-07-06 17:24:33

Жовчний рефлюкс: сучасні погляди на патогенез і лікування

Жовчний рефлюкс: сучасні погляди на патогенез та лікування - Жовчний рефлюкс - синдром, досить часто супроводжує найпоширеніші захворювання верхніх відділів травного каналу: хронічні гастрити, виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

2020-07-06 17:24:33

Сучасна інсулінотерапія цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків

Сучасна інсулінотерапія цукрового діабету 1 типу у дітей та підлітків - Цукровий діабет 1 типу (ЦД 1 типу), що називалася до недавнього часу інсулінозалежний, а ще раніше - ювенільний цукровий діабетом, вражає в основному людей молодого віку і дітей. В останні роки спостерігається сплеск захворюваності на цукровий діабет 1 типу, найбільш виражений у дітей та підлітків. За 25 років захворюваність СД 1 типу серед дітей московської популяції зросла в два рази. В даний час у Москві налічується близько 1200 дітей з ЦД у віці до 15 років.

2020-07-06 19:57:46

Фолієва кислота зменшує ризик розвитку у потомства «заячої губи»

Фолієва кислота зменшує ризик розвитку у потомства «заячої губи» - Жінки, що приймають під час першого триместру вагітності фолієву кислоту можуть значно знизити ризик розвитку у потомства такого пороку як розщеплена губа («заяча губа»). До цього висновку прийшли американські вчені з Національного інституту гігієни навколишнього середовища (National Institute of Environmental Health Sciences).

2020-07-06 17:24:46

Прогноз для метеочутливих людей по Росії 09.09.2009 на

Прогноз для метеочутливих людей по Росії 09.09.2009 на - На Європейському Півночі погода буде нестійка з коливаннями метеопараметров. Через це погіршення самопочуття можливо у людей із захворюваннями серця і судин, а з-за підвищеної вологості повітря не виключені загострення у тих, хто страждає захворюваннями опорно-рухового апарату та бронхо-легеневі захворювання.

2020-07-06 17:26:09

Ризик дитячої смертності зростає у породіль, які мають зайву вагу

Ризик дитячої смертності зростає у породіль, які мають зайву вагу - Вагітні жінки, які страждають від ожиріння, мають підвищений ризик того, що їх немовлята можуть померти незабаром після народження, особливо якщо мав місце передчасний розрив (плодових) оболонок (ПРО).

2020-07-06 17:26:10

Функціональні захворювання травного тракту у дітей. Принципи раціональної терапії

Функціональні захворювання травного тракту у дітей. Принципи раціональної терапії - Функціональні порушення (ФН) шлунково-кишкового тракту займають одне з провідних місць у структурі патології органів травлення. Так, наприклад, рекурентні абдомінальні болі у дітей носять функціональний характер у 90-95% дітей і лише у 5-10% пов'язані з органічною причиною. Приблизно в 20% випадків хронічна діарея у дітей також обумовлена функціональними розладами.

2020-07-06 17:26:10

Середньовічні отрути і ліки

Середньовічні отрути і ліки - Багато століття лікар задовольнялися тим, що примушували пацієнтів приймати настої трав, порошків рослинного і тваринного походження, дія яких було зазначено на практиці - іншими словами, хворі виконували роль піддослідних кроликів .

2020-07-06 17:26:23